MULTI-MODAL IMAGING OF TUMOR VASCULATURE AND TREATMENT RESPONSE IN PRECLINICAL CANCER MODELS

Abstract

Multimodal avbildning av tumorvaskulatur og behandlingsrespons i prekliniske modeller av kreft Kreft, en sykdom forårsaket av ukontrollert celledeling, forårsaker betydelig sykelighet og dødelighet i alle folkegrupper. Noen kreftpasienter har meget god prognose etter behandling med kirurgi, stråleterapi eller kjemoterapi, som utgjør bærebjelkene i dagens kreftbehandling. For andre pasienter er det dessverre vanskelig å oppnå et godt behandlingsresultat. Dette skyldes ulike faktorer som dårlige diagnostiske verktøy, inoperabilitet på grunn av tumorens størrelse og lokalisering, metastaserende kreftceller, behandlingsresistens eller dosebegrensende bivirkninger. Det er derfor et stort behov for nye behandlingstilbud for kreftpasienter. Mange nye legemidler rettet mot deregulerte signalveier i kreftceller er under klinisk utprøvning, og det blir ofte hevdet at denne typen legemidler kan bidra til effektiv, persontilpasset kreftbehandling. For å oppnå dette, trengs det nye metoder for å identifisere hvilke pasienter som vil ha utbytte av de ulike legemidler. Bedre metoder for å predikere behandlingsrespons krever at det utvikles og valideres biomarkører som kan brukes til å monitorere kreftutvikling og behandlingsrespons. Medisinsk avbildning kan potensielt brukes til å identifisere både responderende og behandlingsresistente pasienter tidlig i behandlingen, og dermed hjelpe til å skreddersy behandlingsopplegg for den enkelte kreftpasient. For å oppnå dette trengs det mer kunnskap om hvordan disse nye legemidlene påvirker fysiologiske egenskaper i tumorer. Angiogenese – dannelse av nye blodkar – er essensielt for tumorvekst og progresjon. Hemming av angiogenesen er derfor ansett som et attraktivt prinsipp for behandling av kreft. I tillegg har det vist seg at legemidler som hemmer signaloverføring i kreftceller, og dermed begrenser celledeling og tumorvekst, kan påvirke blodårenes funksjon. Økt forståelse av angiogenesen og hvordan nye legemidler kan påvirke vaskulær funksjon i tumorer kan derfor bidra til å øke behandlingseffekten i persontilpasset kreftbehandling. Hovedmålet i dette doktorgradsarbeidet var å evaluere hvordan ulike avbildningsmodaliteter kan brukes til å vurdere morfologi og funksjon av blodkar i tumorer, og å karakterisere cellulær og vaskulær respons på behandling med et legemiddel som hemmer kreftcellers signalveier. Avhandlingen består av tre artikler, hvor multimodal avbildning ble brukt i studier i xenograft-tumorer i mus. I den første artikkelen ble mikro-CT, mikro-MRI og in vivo MRI brukt til å studere vaskulatur i tumorer med ulik romlig oppløsning. Dette gjorde det mulig å sammenligne ulike teknikker for å estimere blodvolum i tumorer, og dermed bekrefte nøyaktigheten av blodvolumestimater basert på in vivo MRI. I den andre artikkelen ble effekten av PI3K-hemmeren BEZ235 evaluert i to forskjellige xenograft-modeller av eggstokkreft ved hjelp av in vivo MRI, mikro-CT og histopatologiske metoder. Vi fant at en krefttype med høy aktivitet i PI3K-signalveien responderte godt på behandlingen mens en krefttype med lav aktivitet responderte dårlig. I tillegg fant vi at MRI-markører for celletetthet og histopatologiske markører for proliferasjon hadde bedre prediktive egenskaper enn MRI- og CT-baserte markører for vaskulære endringer. I den tredje artikkelen kombinerte vi dynamisk in vivo MRI og intravital mikroskopi for å kunne studere opptaket av nanopartikler i xenograftede eggstokkreft-tumorer. Her fant vi at denne fremgangsmåten var godt egnet til å studere dynamikken i nanopartikkel-opptaket i tumorene in vivo, noe som kan være av betydning i forståelsen av hvordan nanopartikler kan brukes til målrettet levering av legemidler til en tumor. Samlet utgjør disse tre artiklene en helhet, der en rekke forskjellige bruksområder for multimodal avbildning i prekliniske kreftmodeller blir presentert og evaluert. Resultatene i avhandlingen bidrar til utvikling innenfor preklinisk kreftforskning gjennom økt forståelse av hvordan medisinske avbildningsteknikker gjenspeiler fysiologiske forhold i tumorer. Funnene i avhandlingen kan også bidra til mer rasjonell bruk av MR-avbildning i klinisk, persontilpasset kreftbehandling.