MULTI-MODAL IMAGING OF TUMOR VASCULATURE AND TREATMENT RESPONSE IN PRECLINICAL CANCER MODELS
Doctoral thesis
Permanent lenke
http://hdl.handle.net/11250/2360452Utgivelsesdato
2015Metadata
Vis full innførselSamlinger
Sammendrag
Multimodal avbildning av tumorvaskulatur og behandlingsrespons i
prekliniske modeller av kreft
Kreft, en sykdom forårsaket av ukontrollert celledeling, forårsaker betydelig sykelighet
og dødelighet i alle folkegrupper. Noen kreftpasienter har meget god prognose etter
behandling med kirurgi, stråleterapi eller kjemoterapi, som utgjør bærebjelkene i dagens
kreftbehandling. For andre pasienter er det dessverre vanskelig å oppnå et godt
behandlingsresultat. Dette skyldes ulike faktorer som dårlige diagnostiske verktøy,
inoperabilitet på grunn av tumorens størrelse og lokalisering, metastaserende kreftceller,
behandlingsresistens eller dosebegrensende bivirkninger. Det er derfor et stort behov for
nye behandlingstilbud for kreftpasienter.
Mange nye legemidler rettet mot deregulerte signalveier i kreftceller er under klinisk
utprøvning, og det blir ofte hevdet at denne typen legemidler kan bidra til effektiv,
persontilpasset kreftbehandling. For å oppnå dette, trengs det nye metoder for å
identifisere hvilke pasienter som vil ha utbytte av de ulike legemidler. Bedre metoder
for å predikere behandlingsrespons krever at det utvikles og valideres biomarkører som
kan brukes til å monitorere kreftutvikling og behandlingsrespons. Medisinsk avbildning
kan potensielt brukes til å identifisere både responderende og behandlingsresistente
pasienter tidlig i behandlingen, og dermed hjelpe til å skreddersy behandlingsopplegg
for den enkelte kreftpasient. For å oppnå dette trengs det mer kunnskap om hvordan
disse nye legemidlene påvirker fysiologiske egenskaper i tumorer.
Angiogenese – dannelse av nye blodkar – er essensielt for tumorvekst og progresjon.
Hemming av angiogenesen er derfor ansett som et attraktivt prinsipp for behandling av
kreft. I tillegg har det vist seg at legemidler som hemmer signaloverføring i kreftceller,
og dermed begrenser celledeling og tumorvekst, kan påvirke blodårenes funksjon. Økt
forståelse av angiogenesen og hvordan nye legemidler kan påvirke vaskulær funksjon i
tumorer kan derfor bidra til å øke behandlingseffekten i persontilpasset kreftbehandling.
Hovedmålet i dette doktorgradsarbeidet var å evaluere hvordan ulike avbildningsmodaliteter
kan brukes til å vurdere morfologi og funksjon av blodkar i tumorer, og å karakterisere cellulær og vaskulær respons på behandling med et legemiddel som
hemmer kreftcellers signalveier. Avhandlingen består av tre artikler, hvor multimodal
avbildning ble brukt i studier i xenograft-tumorer i mus.
I den første artikkelen ble mikro-CT, mikro-MRI og in vivo MRI brukt til å studere
vaskulatur i tumorer med ulik romlig oppløsning. Dette gjorde det mulig å sammenligne
ulike teknikker for å estimere blodvolum i tumorer, og dermed bekrefte nøyaktigheten
av blodvolumestimater basert på in vivo MRI. I den andre artikkelen ble effekten av
PI3K-hemmeren BEZ235 evaluert i to forskjellige xenograft-modeller av eggstokkreft
ved hjelp av in vivo MRI, mikro-CT og histopatologiske metoder. Vi fant at en krefttype
med høy aktivitet i PI3K-signalveien responderte godt på behandlingen mens en
krefttype med lav aktivitet responderte dårlig. I tillegg fant vi at MRI-markører for
celletetthet og histopatologiske markører for proliferasjon hadde bedre prediktive
egenskaper enn MRI- og CT-baserte markører for vaskulære endringer. I den tredje
artikkelen kombinerte vi dynamisk in vivo MRI og intravital mikroskopi for å kunne
studere opptaket av nanopartikler i xenograftede eggstokkreft-tumorer. Her fant vi at
denne fremgangsmåten var godt egnet til å studere dynamikken i nanopartikkel-opptaket
i tumorene in vivo, noe som kan være av betydning i forståelsen av hvordan
nanopartikler kan brukes til målrettet levering av legemidler til en tumor.
Samlet utgjør disse tre artiklene en helhet, der en rekke forskjellige bruksområder for
multimodal avbildning i prekliniske kreftmodeller blir presentert og evaluert.
Resultatene i avhandlingen bidrar til utvikling innenfor preklinisk kreftforskning
gjennom økt forståelse av hvordan medisinske avbildningsteknikker gjenspeiler
fysiologiske forhold i tumorer. Funnene i avhandlingen kan også bidra til mer rasjonell
bruk av MR-avbildning i klinisk, persontilpasset kreftbehandling.
Består av
Paper 1: Cebulla, Jana; Kim, Eugene; Rhie, Kevin; Jiangyang, Zhang; Pathak, Arvind P. Multiscale and multi-modality visualization of angiogenesis in a human breast cancer model. Angiogenesis 2014 ;Volum 17.(3) s. 695-709. Is not included due to copyright available at http://dx.doi.org/10.1007/s10456-014-9429-2Paper 2: Cebulla, Jana; Huuse-Røneid, Else Marie; Pettersen, Kristine; van der Veen, Anna; Kim, Eugene; Andersen, Sonja; Prestvik, Wenche S; Bofin, Anna M.; Pathak, Arvind P; Bjørkøy, Geir; Bathen, Tone Frost; Moestue, Siver Andreas. MRI Reveals the in Vivo Cellular and Vascular Response to BEZ235 in Ovarian Cancer Xenografts with Different PI3-Kinase Pathway Activity. British Journal of Cancer 2015 ;Volum 112.(3) s. 504-513 Is not included due to copyright available at http://dx.doi.org/10.1038/bjc.2014.628
Paper 3: Hak, Sjoerd; Cebulla, Jana; Huuse, Else Marie; Davies, Catharina de Lange; Mulder, Willem J. M.; Larsson, Henrik; Haraldseth, Olav. Periodicity in tumor vasculature targeting kinetics of ligand-functionalized nanoparticles studied by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and intravital microscopy. Angiogenesis 2014 ;Volum 17.(1) s. 93-107 Is not included due to copyright available at http://dx.doi.org/10.1007/s10456-013-9380-7