Anilines in acid catalyzed amination with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
Master thesis
Permanent lenke
https://hdl.handle.net/11250/3109647Utgivelsesdato
2023Metadata
Vis full innførselSamlinger
- Institutt for kjemi [1353]
Sammendrag
Pyrrolopyrimidiner har en omfattende farmakologisk profil og er av stor betydning i mange biologisk aktive forbindelser. Syre-katalysert aminering av slike heterosykliske forbindelser er en velkjent strategi innen syntese av lovende strukturer innen medisinsk kjemi. Aminering med aniliner på 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin under sure betingelser er tidligere blitt rapportert, men en prinsipiell studie har ikke blitt funnet i litteraturen. I dette masterprosjektet ble en modellreaksjon med 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin og anilin benyttet med HCl som katalysator for å optimalisere betingelser og observere effekten av ulike variabler. Et sekundært mål var å oppnå en bedre forståelse av reaksjonsmekanismen gjennom NMR-studier.
Protonering av 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin ble undersøkt ved hjelp av 1H-NMR. Selv om forbindelsen ble protonert under sure forhold, ble nøyaktig protoneringsposisjon ikke identifisert.
Basert på arbeid utført av en tidligere masterstudent, ble effekten av syremengde utforsket med EtOH som løsningsmiddel. Syremengde over 0.1 ekvivalenter hadde en signifikant effekt på omsetning og førte til økt solvolyse av 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin. Et interessant funn var at solvolyseproduktet 4-etoksy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin reagerte med anilin, hvor EtOH var utgående gruppe, og dannet det ønskede produktet.
Effekten på omsetning og sekundære reaksjoner i modellreaksjonen ble studert gjennom variabler som løsningsmiddeltype, syremengde og temperatur. Den høyeste omsetningen, full omsetning etter 6 timer, ble oppnådd med H2O ved 80 ºC med bare 0.1 ekvivalenter HCl. Denne utviklede metoden var mer bærekraftig og grønnere enn de som tidligere er funnet i litteraturen. Små alkoholer ble også testet som løsningsmidler, men solvolyse og lav omsetning ble observert. Økende syremengde i H2O førte ikke til en betydelig økning i hydrolyse av 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin.
Etter en mer optimal metode var etablert, ble det gjort en studie på ulike substrater i reaksjonen. Det ble antatt at reaksjonen kunne følge en av to veier, hvor enten 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin eller nukleofilt amin ble protonert basert på pKa-verdi. I begge tilfeller ble det antatt at utgansstoffene ville reagere via SNAr. Aniliner med svakt deaktiverende grupper, som halogener og alkyn, var gode substrater under disse betingelsene, etterfulgt av aniliner med aktiverende grupper, som eter og alkohol, og oppnådde høy initial omsetning. De best egnede substratene i disse to kategoriene ga 70-80% omsetning innen 1 time, og tilfredsstillende utbytter ble oppnådd på en preparativ skala (56-94%). Aniliner som ikke ble påvirket av sterisk hindring og som hadde pKa-verdi i området 2,73-5,20, var mest egnet for syre-katalysert aminering til 4-kloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin i vann. Aniliner som lå utenfor pKa-området eller hadde steriske o-substituenter, var generelt ikke egnede substrater. Ved å sammenligne lignende typer aniliner, ble effekter som elektrontetthet og sterisk hindring på konverteringen observert. Aminer med pKa over 5,20 ble også brukt, der bensylliske aminer var nesten ureaktive, men et syklisk amin og et primært amin ga tilfredsstillende omsetning som var høyere enn det som ble funnet i en litteraturprosedyre. Noen substrater var tungtløselig i H2O som var en av hovedbegrensningene i prosedyren i tillegg til sterisk hindring i enkelte substrater. Pyrrolopyrimidines have a vast pharmacological profile and are of significant importance in many biologically active compounds. Acid catalyzed amination of such heterocycles is a well-known strategy in synthesizing promising scaffolds in the field of medicinal chemistry. Amination with anilines on 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine under acidic conditions have been reported, however, no in-depth study of such reactions have been found. For this master thesis, 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine and aniline were employed as a model reaction with HCl as the catalyst to optimize conditions and observe the effects of different variables. A secondary objective was to derive a better understanding of the reaction mechanism through NMR analysis.
The protonation site on 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine was investigated through 1H-NMR analysis. Although it seemed like the compound was protonated in acidic conditions, an exact protonation site was not identified.
Continuing the research of a previous master student, the effect of acid amount was explored with EtOH as the solvent. Acid amounts exceeding 0.1 equivalents had a significant positive effect on conversion but lead to increased solvolysis of 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. Interestingly, the solvolysis side product 4-ethoxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine reacted with aniline in which EtOH was the leaving group, eventually forming the desired product.
The effect on conversion and side products in the model reaction were studied through reaction variables such as solvent type, acid amount and temperature. The highest conversion in the model reaction was achieved with H2O at 80 ºC with only 0.1 eq. HCl. This procedure was more sustainable and greener than those previously found in the literature and gave full conversion after 6 hours without side products. Simple alcohols were also employed as solvents but led to either solvolysis or low conversion compared to H2O. Increasing the acid amount in H2O did not result in a significant increase of hydrolysis of 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine.
Following identification of a satisfactory procedure, a substrate scope study with different anilines was conducted. It was hypothesized that the reaction could follow two pathways, where either the 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine or nucleophilic amine was protonated based on their pKa. Nevertheless, the SNAr reaction could proceed in both scenarios. Anilines with weakly deactivating groups, such as halogens and alkyne, posed as great substrates in these conditions followed by anilines with activating groups, such as ethers and alcohol, achieving high initial conversion. The most suited substrates in these two categories gave 70-80% conversion within 1 hour, and mediocre to high yields were obtained on a preparative scale (56-94%). Anilines that did not suffer from steric effects and possessed pKa values in the range of 2.73-5.20 were most suited for acid catalyzed amination to 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine in water. Anilines that fell outside of this pKa range or had bulky o-substituents were generally not suitable substrates. Effects such as electron density and steric hindrance on the conversion were observed by comparing similar aniline types. Amines with pKa above 5.20 were also employed, where benzylic amines were almost unreactive, however, one cyclic and one primary amine gave satisfactory conversion rates which even exceeded one literature procedure. Some substrates had difficulties dissolving in H2O and was one of the main limitations in this procedure as well as steric hindrance in certain substrates.