Increased cost of living - Network scale motor neuron dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis

Abstract

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en progressiv nevrodegenerativ sykdom som påvirker motornevroner i det sentrale nervesystemet. Det er den tredje mest vanlige nevrodegenerative sykdommen, med 2 tilfeller per 100 000 personer per år i Europa, og er mest vanlig i aldersgruppen 40-70 år. Sykdommen forårsaker muskelsvakhet, muskeltap, gradvis lammelse og i siste fase respirasjonssvikt. ALS er uten unntak en terminal sykdom og gjennomsnittlig overlevelse er bare 3-5 år fra første symptomer. Sykdommen er preget av stort mangfold, både innen genetiske risikofaktorer, klinisk manifestasjon og patologiske prosesser. Kun 10% av pasienter har en arvelig genetisk risiko, mens 90% av tilfeller er sporadiske. Dette gjør ALS utfordrende å utforske i konvensjonelle dyremodeller, og det er stort behov for å avdekke tidlige tegn på sykdommen. Kliniske resultater har påvist at det forekommer endringer i forbindelser i hjernen hos pasienter med ALS, og at koblinger kan opprettholdes i en funksjonell forstand selv om de bryter ned strukturelt. Noen av disse endringene begynner allerede før kliniske symptomer forekommer, og kan representere en grunnleggende prosess i hjernens evne til å opprettholde funksjonen i nettverk av nevroner på tross av skadelige prosesser. Muligheten til å utvinne motornevroner fra induserte pluripotente stamceller fra pasientvev gir oss muligheten til å utforske disse prosessene i en in vitro sammenheng. Ved hjelp av teknikker som ekstracellulær elektrofysiologi og mikrofluidikk er det store forutsetninger for å avdekke tidlige og generelle sykdomstrekk i ALS. Denne avhandlingen utforsker fundamentale prosesser for hvordan nevroner spontant danner komplekse nettverk med stor kapasitet for informasjonsprosessering. Den utarbeider også metoder og fremgangsmåter for å modellere konkrete nettverksstrukturer, slik som den nevromuskulære synapsen, som er spesielt sårbare i ALS. Dette gir et rammeverk for å beskrive dynamikken som oppstår i pasientbaserte nettverk av motornevroner, hvordan denne avviker fra friske nettverk og konsekvensene som oppstår som følge av eksterne skadelige faktorer. Resultatene fra denne avhandlingen er de første beskrivelsene av endringer i funksjonell forbindelse i in vitro nevrale nettverk fra pasienter med nevrodegenerativ sykdom.