| dc.description.abstract | Norsk sammendrag
Kartlegging av avgjerande genetiske faktorar for sirkulerande biomarkørar i menneske
Dei siste 20 åra har genom-dekkande assosiasjonsstudiar (GWASar) blitt brukt til å identifisere tusenvis av genetiske variantar assosiert med komplekse trekk. Dei genetiske faktorane som påverkar mange menneskelege trekk er likevel ikkje fullstendig kartlagde. Betre referansepanel for genomet i fleire folkegrupper, fleire studiedeltakarar, og studiar av nye eller meir presist definerte fenotypar bidreg stadig til å kaste meir lys på korleis arvematerialet vårt verkar inn på sjukdom og helse. Biologiske markørar (biomarkørar) kan reflektere underliggande patofysiologiske mekanismar som fører til klinisk relevante mellomstadium eller endepunkt. Dei kan òg reflektere normal biologisk variasjon blant friske personar. Analyser av biomarkørar i ei generell befolkning kan gje nye biologiske innsikter som utfyller lærdom frå sjukdomsbaserte studiar. Genotypinga av ein større befolkningsstudie som Helseundersøkinga i Trøndelag (HUNT) har gitt oss eit unikt høve til å forstå genetikken bak viktige sirkulerande biomarkørar som i liten grad har blitt studert tidlegare.
Det overordna målet med denne avhandlinga var å få betre kunnskap om korleis genetikk verkar inn på komplekse trekk, ved å identifisere nye genetiske variantar assosiert med sirkulerande biomarkørar i menneskje. Meir spesifikt ville vi undersøke assosiasjonar mellom genetiske variantar og blodkonsentrasjon av ein kardiovaskulær biomarkør (hjartespesifikt troponin I, cTnI), fire biomarkørar for jernstatus (serumjern, serumferritin, transferrinmetning og total jernbindingskapasitet), og essensielle og ikkje-essensielle sporelement.
Vi meta-analyserte GWAS-resultat for (1) cTnI i HUNT og Generation Scotland:
Scottish Family Health Survey (GS:SFHS) (talet på studiedeltakarar, N=48 115); (2) jernstatusmarkørar i HUNT, Michigan Genomics Initiative (MGI), SardiNIA-, deCODE-, og INTERVAL-studiane og Den Danske Bloddonorstudien (DBDS) (N opp til 257 953); og (3) 14 sporelement i HUNT, Den norske mor, far og barnundersøkinga (MoBa) og The Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) (N=opp til 6587). Her identifiserte vi 12 genetiske regionar (8 nye) som var assosierte med cTnI-konsentrasjon, 123 regionar (66 nye) for jernstatusmarkørar, og 20 regionar (11 nye) for konsentrasjonar av mangan, selen, sink, kopar, arsen, kadmium eller bly i befolkningar av nyleg europeisk opphav. I tillegg undersøkte vi 43 andre sporelement i HUNT (N opp til 2819), og identifiserte fleire nye genetiske regionar, inkludert ein region sterkt assosiert med blodkonsentrasjon av strontium. Protein-endrande variantar kasta lys på plausible gen som kan vere relaterte til relevant biologi. Ved å bruke ein metode for kausal inferens basert på genetisk informasjon, stadfesta vi at sirkulerande cTnI ikkje er årsak til akutt hjarteinfarkt. Vi fann derimot indikasjonar på at sirkulerande cTnI kunne vere årsak til hjartesvikt, men dei vart ikkje støtta av sekundære analyser. Vidare fant vi prov for at ei auke i serumjern og transferrinmetning som følgje av genetiske faktorar kan vere skadeleg. Ikkje-lineære modellar gav dessutan svak støtte for at ei auke i serumjern kan ha ein beskyttande effekt ved veldig låge utgangsverdiar. Avslutningsvis fant vi indikasjon på at sirkulerande mangan kan vere ein risikofaktor for Parkinsons sjukdom, og svake indikasjonar på ein beskyttande effekt av sirkulerande sink på tjukktarmskreft.
Funna våre gjev ny innsikt i det arvelege bidraget til dei sirkulerande biomarkørane vi har studert. Dei kan bidra til å etablere relevante biokjemiske interaksjonsvegar, og gje auka kunnskap om korleis desse genetiske regionane verkar inn på helsa vår. | en_US |
| dc.description.abstract | English summary
Over the last 20 years, genome-wide association studies (GWASs) have been used to identify thousands of genetic variants associated with complex traits, and provided new knowledge about the causes of health and disease. Nevertheless, the genetic determinants of many human traits are still incompletely mapped. Improved genome reference panels for more populations, increased sample sizes, and new or more precisely defined phenotypes constantly contribute to shedding light on how genetics influence health and disease. Biological markers (biomarkers) can reflect pathophysiological mechanisms underlying clinically relevant endpoints or intermediate outcomes. They can also reflect normal biological variations between healthy individuals. Analyzing biomarkers in a general population may therefore provide biological insights that complement the lessons learned from disease-based studies. Through genotyping of a large population-based biobank, the Trøndelag Health Study (HUNT), we have the unique opportunity to understand the genetics of important circulating biomarkers that have not been extensively studied.
The overall aim of this thesis was to improve our understanding of the genetic contribution to complex traits, by identifying novel genetic variants associated with circulating biomarkers in humans. Specifically, we aimed to investigate associations between genetic variants and blood concentrations of a cardiovascular biomarker, cardiac troponin I (cTnI), four biomarkers for iron status (serum iron, serum ferritin, transferrin saturation and total iron binding capacity), and wholeblood concentrations of essential and non-essential trace elements.
We used GWAS meta-analyses to study (1) cTnI in HUNT and the Generation Scotland: Scottish Family Health Survey (GS:SFHS) (sample size N=48 115); (2) iron status biomarkers in HUNT, the Michigan Genomics Initiative (MGI), the SardiNIA, deCODE, and INTERVAL studies, and the Danish Blood Donor Study (DBDS) (N up to 257 953); and (3) 14 trace elements in HUNT, The Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study (MoBa) and the Principal Investigations of Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study (N up to 6564). Here, we iden tified 12 genetic loci (8 novel) associated with cTnI concentrations, 123 genetic loci (66 novel) associated with iron status biomarkers, and 20 genetic loci (11 novel) associated with concentrations of manganese, selenium, zinc, copper, arsenic, cadmium, or lead in populations of recent European ancestry. We also performed GWASs of 43 additional trace elements measured only in HUNT (N up to 2819), and identified several novel loci, including a locus strongly associated with strontium concentrations. Protein-altering variants highlighted putative functional genes in the underlying biology of these complex traits. Using genetically informed methods for causal inference, we confirmed the non-causal role of circulating cTnI in acute myocardial infarction, and found indications for a causal role of cTnI in heart failure, although this was not supported by secondary analyses. Further, we found evidence for a harmful effect of a genetically determined increase in serum iron and transferrin saturation. In non-linear models, we also found weak evidence of a protective effect of increasing serum iron at the very low end of its distribution. Finally, we found indications of genetically determined circulating manganese as a risk factor for Parkinson’s disease, and weak indications of a protective effect of genetically determined circulating zinc on colon cancer.
Overall, our findings clarify the biology underlying the heritable contribution to the investigated biomarkers. They may help to establish their biological pathways and contribute to our understanding of the impact of these genetic loci on human health. | en_US |
