Alzheimer´s disease: Possible biomarkers for prediction and progression
Doctoral thesis
Permanent lenke
https://hdl.handle.net/11250/3036416Utgivelsesdato
2022Metadata
Vis full innførselSamlinger
Sammendrag
Alzheimers sykdom (AD) er den vanligste årsaken til svikt i kognitive funksjoner og demens og utgjør minst 60 % av alle demenstilfellene. AD er en nevrodegenerativ sykdom som fører til tap av nerveceller. Vi vet at sykdommen starter 15-20 år før man får de første symptomene, og at hjerneforandringene karakteriseres av gradvis opphopning av to typer proteinavleiringer; amyloide plakk og nevrofibrillære floker. De første diagnosekriteriene for AD kom i 1984 og krevde at pasienten hadde nådd demensstadiet, noe som betyr at pasienten er hjelpetrengende i dagliglivet. Diagnosen ble dermed gitt langt ute i sykdomsforløpet og forskning på de tidligste stadiene av AD var ikke mulig.
Kunnskapen om AD har økt betydelig de siste 10-20 årene. Fra å være en rent klinisk diagnose defineres AD nå som en biologisk entitet fra de tidligste asymptomatiske stadiene via milde symptomer som har betegnelsen mild kognitv svikt (MCI) til demensstadiet. Bruk av biologiske markører (biomarkører) har en stor plass i klinikk og forskning. Biomarkører som identifiserer AD-patologien er til stede i spinalvæsken mange år før symptomene er synlige, og også bildediagnostiske biomarkører gir mulighet til å diagnostisere sykdommen i tidlig stadium. De etablerte biomarkørene i spinalvæske er Ab42, hovedkomponenten i amyloide plakk, og tauproteiner (total-tau og fosforylert tau), hovedkomponenter i nevrofibrillære floker.
Målet med denne avhandlingen var å se nærmere på eksisterende og nye AD-biomarkører og kartlegge deres evne til å supplere den kliniske diagnostikken og/eller forutsi sykdomsprogresjon.
De eksisterende biomarkørene for AD kan plasseres i det såkalte A/T/N systemet der hver bokstav representerer ulike biologiske markører ved AD. Biomarkørprofilen til hvert enkelt individ kan dermed beskrives uten kartlegging av kognitive funksjoner. I den første artikkelen sammenlignet vi A/T/N profilen til hver enkelt deltager i en studie med klinisk diagnose ved inklusjon og ved oppfølging etter to og ni år. Deltagere var kognitivt friske personer, personer med amnestisk MCI og personer med AD med demens. Deltagere med biomarkører i alle tre kategoriene (A+T+N+) var som forventet høyt representert i gruppen med mild kognitiv svikt (MCI) og AD med demens. Nesten alle de friske kontrollpersonene med A+T+N+ utviklet AD med demens i løpet av en periode på 9 år, mens de som ikke hadde noen positive biomarkører fortsatt var friske etter 9 år. Blant pasienter med amnestisk MCI uten biomarkører (A-T-N-) var det stor variasjon i diagnose ved oppfølging. Omlag halvparten av disse hadde utviklet en demens, inkludert klinisk AD med demens. Dette forteller oss at det kliniske bildet er av betydning for prognosen, og at biomarkørene i A/T/N systemet ikke forteller alt. Samlet sett viser resultatet i studien at en kombinasjon av biomarkører og klinisk vurdering er nødvendig for å si noe om prognosen. I den andre studien så vi nærmere på om proteinet nevrofilament light (NfL) i spinalvæske kan brukes som en biomarkør for progresjon fra MCI til AD med demens. NfL er en biomarkør som avspeiler nevrodegenerasjon. NFL var høyere blant individer med MCI og AD med demens enn hos friske kontroller. NfL var også høyere blant de med MCI som utviklet AD med demens i løpet av to år enn hos dem som ikke gjorde det. NfLs evne til å forutsi progresjon til AD med demens over tid var imidlertid ikke bedre enn de etablerte biomarkørene i spinalvæske (Ab42 og tau-proteiner).
I den siste studien kartla vi proteinet Klotho i spinalvæske og plasma og genmutasjonen Klotho VSHET+, som i tidligere studier har vist en mulig beskyttende effekt mot AD. Våre resultater viste at Klotho proteinet ser ut til å beskytte mot AD, trolig ved å redusere mengden AD patologi. Forklaringen på dette kan ha sammenheng med funn av et tidligere fall i konsentrasjon av Klotho ved økende alder blant AD pasienter. Noe overraskende var den beskyttende effekten sterkest for Klothoproteinet og ikke for genet (Klotho VSHET+) som koder for proteinet.
De etablerte AD biomarkørene har høy sensitivitet og spesifisitet for AD, også i asymptomatisk fase, men har dårligere evne til å forutsi hastigheten på sykdomsprogresjonen. Utvikling av nye biomarkører som gir informasjon om forventet progresjonshastighet ved AD, og som kan brukes til å måle effekt av medikamentell behandling ved AD bør ha høy prioritet for videre forskning, i tillegg til diagnostiske biomarkører i blod.