Safety and immunogenicity performance of RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02 malaria vaccines in sub-Saharan African children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Abstract

Innledning: Til tross for at malaria både kan forebygges og behandles, førte sykdommen, forårsaket av P. Falciparum parasitten, til 627 000 dødsfall i 2020. Dødeligheten er høyest blant barn i Afrika sør for Sahara, men den nylig implementerte malariavaksinen RTS,S gir håp om å forhindre alvorlig sykdom og død i denne befolkningsgruppen. Målet med denne systematiske litteraturgjennomgangen og metaanalysen var å undersøke sikkerhet- og immunogenisitetsdata av RTS,S/AS01- og RTS,S/AS02-vaksinene hos spedbarn og barn i Afrika sør for Sahara.

Materiale og metoder: Databasene PubMed, OVID Embase, ClinicalTrials.gov og CENTRAL ble søkt i for å finne randomiserte placebokontrollerte studier av RTS,S (fase I-III) i afrikanske barn og spedbarn. Studiene ble kvalitetsvurdert etter Cochrane-standarder. Heterogenitet mellom studiene ble undersøkt ved bruk av I2-statistikk og Cochrans Q. Fasteffektmodeller ble brukt for å estimere vektede gjennomsnittlige forskjeller i anti-CS antistoffkonsentrasjon og relativ risk for alvorlige bivirkninger i RTS,S-vaksinegrupper sammenlignet med placebogruppene. I metaanalysen ble studiene delt opp i undergrupper etter alderen til studiedeltakerne.

Resultater: 10 artikler som rapporterte 11 studier (n=19838) ble inkludert i metaanalysen. Den totale relative risikoen for å ha en alvorlig bivirkning etter vaksinasjon ble statistisk signifikant redusert med 15% (95% KI 9% til 21%, I2=60,4%) eller 24% (95% KI 13% til 35%, I2=0,0%) ved vaksinering med henholdsvis RTS,S/AS01 eller RTS,S/AS02, sammenlignet med vaksinering med en aktiv placebovaksine. I gjennomsnitt økte deltakere vaksinert med RTS,S/AS01 og RTS,S/AS02 anti-CS-antistoffkonsentrasjon med 315,3 EU/ml (95% KI 330,97 til 329,66, I2=99,0%, pheterogenitet<0,001) og 127,92 EU/ml (95% KI 116,34 til 139,49, I2=96,7%, pheterogenitet<0,001), sammenlignet med deltakere vaksinert med en placebovaksine.

Konklusjon: Funnene fra denne systematiske litteraturgjennomgangen og metaanalysen antyder at vaksinene RTS,S/AS01 og RTS,S/AS02 er trygge for både spedbarn og unge afrikanske barn. De estimerte samlede gjennomsnittsforskjellene i anti-CS antistoffkonsentrasjon mellom vaksinegruppene og placebogruppene kunne ikke bidra til å gi klinisk meningsfulle konklusjoner på grunn av høy heterogenitet mellom resultatene til studiene. Ytterligere studier av immunogenisitet og effekt av vaksinene er nødvendig for å avgjøre om ytelsen av RTS,S-vaksinen påvirkes av alderen til dem som blir vaksinert.

Introduction: Despite being preventable and treatable, malaria remains a major global health concern, with 627 000 deaths caused by malaria in 2020. The global burden of P. falciparum malaria is borne disproportionally by children in sub-Saharan Africa. The newly implemented RTS,S malaria vaccine is hoped to reduce the levels of mortality and morbidity in this population. This systematic review and meta-analysis aimed to investigate the safety and immunogenicity performance of the RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02 vaccines in sub-Saharan African children of different ages.

Methods: PubMed, Ovid Embase, Clinicaltrials.gov, Scopus, and CENTRAL databases were searched for placebo-controlled trials of RTS,S (phase I-III) in sub-Saharan African children. The studies included in the review were quality assessed by Cochrane standards. Heterogeneity between studies was evaluated using Cochran´s Q and I2 statistics. Fixed effect models were used to estimate weighted mean differences in anti-CS GMTs and risk ratios of the occurrence of SAEs in RTS,S-vaccine groups compared to placebo groups. The studies were sub-grouped based on the age of the participants.

Results: 10 articles reporting 11 studies (n=19838) were included in the meta-analysis. The overall relative risk reduction was 15% (95% CI 9% to 21%, I2=60,4%) or 24% (95% CI 13% to 35%, I2=0,0%) of having an SAE after vaccination when vaccinated with RTS,S/AS01 or RTS,S/AS02, respectively, compared to immunization with a placebo vaccine. On average, participants vaccinated with RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02 increased the mean anti-CS antibody GMT by 315,3 EU/mL (95% CI 330,97 to 329,66, I2=99,0%, pheterogeneity<0,001) and 127,92 EU/mL (95% CI 116,34 to 139,49, I2=96,7%, pheterogeneity<0,001), respectively, compared to participants vaccinated with a placebo vaccine. For both RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02, the mean numerical difference in GMT was higher in the participants aged five months and older than in participants between 0-4 months of age.

Conclusion: The findings from this review suggest that RTS,S/AS01 and RTS,S/AS02 vaccines are safe and well-tolerated in both infants and younger sub-Saharan African children. It is difficult to draw clinically meaningful conclusion based on the pooled mean differences of anti-CS GMTs in the RTS,S-vaccine groups compared to the placebo groups because of the considerable heterogeneity between the estimated effect sizes in the studies. Further evaluation of the vaccines' immunogenicity and efficacy data is needed to conclude whether the performance of the RTS,S-vaccines is affected by the age of the vaccinees.