MR-based radiotherapy dose painting: modelling studies

Abstract

Bakgrunn: Effekten av kjemoradiasjonsterapi (CRT) hos pasienter med endetarmskreft er svært varierende, og er avhengig av aggressiviteten til tumoren. Tumoren bestråles vanligvis med en uniform dosefordeling, selv om de fleste tumorer har varierende strålingsfølsomhet på grunn av faktorer som hypoksi. R2*-AUC fra dynamisk susceptibilitetskontrast (DSC) MR har vist seg å være assosiert med tumorrespons ved CRT, og kan potensielt brukes til å oppdage aggressive tumorregioner som kunne dratt nytte av en høyere dose. Målet med dette arbeidet var å individuelt tilpasse stråledosen ved å lage tredimensjonale "dose painting by contours'' (DPBC)-planer basert på tumorkart av R2*-AUC.

Materialer og metode: 35 pasienter med endetarmskreft som gjennomgikk DSC MR-avbildning før CRT og kirurgi ble analysert. Først ble støyfiltrering og Gaussisk utjevning brukt på R2*-AUC tumorkartene. Terskelverdien R2*-AUC_CUT ble brukt for å dele tumoren inn i et strålingsresistent område, R, og et strålingsfølsomt område, S. DPBC-planer ble deretter lagd ved å tilordne en standard dose til S, og en eskalert dose til R. R-regioner mindre enn 1 cm^3 ble neglisjert og betraktet som en del av S. Korrelasjonen mellom volumet av R og tumorregresjonsgrad (TRG) ble statistisk analysert ved bruk av Mann-Whitney U-testen. En Poisson-basert lineær kvadratisk (LQ) modell for tumorkontroll (TCP) ble anvendt for å vurdere den potensielle fordelen med DPBC-planene sammenlignet med en uniform doseøkning til hele tumoren. TCP-modelleringen ble gjort både med alpha- og beta-verdier funnet i litteraturen, og med alpha-verdier tilpasset TCP for pasientkohorten. Celletettheten i tumoren ble estimert basert på ADC-kart beregnet fra diffusjonsvektet MR (DWI), og inkludert i TCP-modelleringen. Til slutt ble det gjort et forsøk på å inkludere DPBC-planene i RayStation for å generere dosevolumhistogrammer.

Resultater: Tredimensjonale DPBC-planer ble generert basert på R2*-AUC tumorkart. 16 av pasientene hadde subvolumer større enn 1 cm^3. Pasienter med TRG3 hadde signifikant større resistente volum sammenlignet med pasienter med TRG1 og TRG2. TCP-modellering predikerte en høyere TCP for DPBC enn for uniform doseøkning. Alt i alt var TCP-verdiene veldig lave når alpha-verdiene som var forslått i litteraturen ble brukt. Mer realistiske TCP-verdier ble observert når alpha ble tilpasset TCP for pasientkohorten. Celletetthetene estimert fra ADC-kart var høyere enn den konstante celletettheten først antatt. Når den konstante celletettheten ble justert til 10^7 celler/cm^3, endte TCP for ADC-basert celletetthet opp med å være veldig lik som TCP for konstant celletetthet. På grunn av problemer med importering av MR-bildene og subvolum-strukturene i RayStation, kunne ikke dosevolumhistogrammer bli generert.

Konklusjon: DPBC basert på R2*-AUC tumorkart har potensial til å øke stråledosen til strålingsresistente regioner, og til å forbedre sannsynligheten for et godt utfall av strålebehandling. Videre arbeid med å inkludere DPBC planene i RayStation er derimot avgjørende for å undersøke effekten på risikoorganer (OAR), og det kliniske potensialet til denne metoden. TCP-modelleringen forutså lignende utfall ved bruk av ikke-uniforme, pasientspesifikke celletettheter og en konstant celletetthet på 10^7 celler/cm^3. Det kan derfor være tilstrekkelig å anta en konstant celletetthet over tumoren.

Background: The outcomes of chemoradiotherapy (CRT) in rectal cancer patients are highly variable depending on the tumor aggressiveness. The tumor is usually irradiated with a uniform dose distribution, even though most tumors have a spatial variation in radiation sensitivity due to factors such as hypoxia. R2*-AUC derived from dynamic susceptibility contrast (DSC)-MRI is shown to be significantly associated with the CRT response, and may be used to detect aggressive tumor regions that could benefit from a dose escalation. The aim of this thesis was to individually adapt the radiation dose by creating three-dimensional dose painting by contours (DPBC) prescriptions based on R2*-AUC tumor maps.

Materials and methods: 35 rectal cancer patients who underwent DSC-MRI prior to CRT and surgery were analyzed. First, noise filtration and spatial smoothing were performed on the R2*-AUC tumor maps. A threshold value, R2*-AUC_CUT was used to divide the tumor into a radioresistant region, R, and a radiosensitive region, S. DPBC dose prescription maps were then created by assigning a standard dose to S, and an escalated dose to R. R-regions smaller than 1 cm^3 were neglected and considered as a part of S. The relationship between the volume of R and tumor regression grade (TRG) was statistically analyzed by using the Mann-Whitney U-test. A Poisson-based linear quadratic (LQ) tumor control probability (TCP) model was applied to assess the potential advantage of the DPBC prescriptions compared to a uniform dose boost to the whole tumor. The TCP modelling was done both with alpha and beta values found in the literature, and with alpha values fitted to the TCP for the patient cohort. The tumor cell density was estimated based on apparent diffusion coefficient (ADC) maps calculated from diffusion weighted MRI (DWI), and included in the TCP modelling. Finally, an attempt was made to incorporate the DPBC prescriptions into RayStation to generate dose volume histograms (DVHs).

Results: Three-dimensional DPBC maps were successfully generated based on R2*-AUC tumor maps. 16 of the patients had subvolumes larger than 1 cm^3. Patients with TRG3 had significantly larger resistant volumes compared to patients with TRG1 and TRG2. TCP modelling predicted a higher TCP for DPBC than for a uniform dose boost. Overall, the TCP values ended up very low when using the suggested alpha values from the literature. More realistic TCP values were observed when alpha was fitted to the cohort TCP. The cell densities estimated from ADC maps were higher than the constant cell density first assumed. When adjusting the constant cell density to 10^7 cells/cm^3, the TCP for the ADC-based cell densities ended up being very similar to the TCP for a constant cell density. Because of issues related to the import of the MR images and subvolume structures into RayStation, DVHs could not be generated.

Conclusion: DPBC based on R2*-AUC tumor maps has the potential to escalate the dose to radioresistant regions, and increase the probability of a good radiotherapy treatment outcome. However, further work on including the DPBC plans in RayStation is crucial to investigate the impact on organs at risks (OAR), and the clinical potential of this method. The TCP modelling predicted similar outcomes when using non-uniform, patient-specific cell densities and a constant cell density of 10^7 cells/cm^3. It may therefore be sufficient to assume a constant cell density across the tumor.