A comparative study of gene correlation patterns and mean expression levels in Alzheimer's disease by network analysis

Abstract

Hvert tredje sekund blir én person i verden rammet av demens. Hjernecellene deres dør, hukommelsen går gradvis tapt og kjente steder blir ukjente. Det er ikke bare ødeleggende for individet selv, men påvirker også familien og andre omsorgspersoner. Dette studiet hadde til hensikt å gi ny innsikt i patologien til Alzheimers sykdom (AD), den vanligste årsaken til demens. DNA-mikromatriser er mye brukt for å studere genuttrykksmøntre på genomskala. Utviklingen av eksperimentelle teknikker med høy gjennomstrømning sammen med en stor vekst i datakraft har gjort det mulig å studere tusenvis av gener samtidig. Det er nå mulig å undersøke samspillet mellom gener som er ansvarlige for komplekse sykdommer, som AD, ved å analysere endringene i koekspresjonsmønstre fra frisk til syk. I dette arbeidet ble den nyutviklede CSD-metoden (konservert, spesifikk, differensiert koekspresjon) brukt på AD-mikromatrisedata til dette formålet. Metoden lyktes med å generere et differensielt koekspresjonsnettverk beriket med gener med AD-relaterte funksjoner. Så mye som 64 gener i nettverket var tidligere assosiert med AD, inkludert en av de største navene; VSNL1. 17 andre nettverksnav ble identifisert: KIAA1841, NMNAT2, MIGA2, AQR, AL158206.1, HPRT1, GTF2I, TOM1L2, YWHAH, GOT1, NAPB, TMEM178A, PLTP, LCAT, ENPP2, CADPS og MDH1. Deres kobling til mange gener i nettverket, samt involvering i prosesser relatert til sykdomsforløpet til AD, gjør dem til fremtredende kandidater for videre studier. De mest overrepresenterte reaksjonssporene i nettverket var involvert i overføring av nervesignaler, som når forstyrret kan ende i synapsetap og celledød, kritiske aspekter ved AD. Analyse av differensielt genuttrykk ble lagt til i rammeverket for å se etter endringer i regulering av individuelle gener i tillegg til korrelasjon mellom genpar. Dette ga ny innsikt, både med tanke på metodeutvikling og for økt biologisk innsikt i sykdommen. Flesteparten av genene i nettverket var ikke differensielt uttrykte gener (DEGer), som bekreftet at en endring i koekspresjon ikke nødvendigvis skyldes endringen i gjennomsnittlig uttrykk for de to korrelerte genene. I tillegg avslørte den integrerte analysen at den konserverte (C)-typen av koekspresjon er en verdifull del av CSD-metoden, som kan være direkte interessant fra et sykdomsperspektiv. Spesielt ble nivåer av genuttrykk påvirket av sykdommen, for det meste nedregulert, selv om de parvise korrelasjonene var bevarte. Dette er nytt sammenlignet med hva som er tidligere antatt ved bruk av denne metoden. Mer forskning er nødvendig for å validere disse nye funnene, samt for å utforske underliggende mekanismer bak de foreslåtte sykdomsforbindelsene. Håpet er at identifiseringen av dysreguleringer på transkriptomnivå til slutt kan bidra til klinisk diagnose og behandling av AD.

Every three seconds, someone in the world develops dementia. Their brain cells die, memory is gradually lost, and familiar places become unfamiliar. It is devastating not only for the individual, but also for family and caretakers. This study sought to bring new insight into the pathology of Alzheimer’s disease (AD), the most common cause of dementia. Microarray-based technologies are widely used to study patterns of gene expression on a genome-wide scale. The development of high-throughput experimental techniques along with the growth in computational power has enabled the study of thousands of genes in one experiment. It is now possible to investigate the interplay of genes responsible for complex diseases, such as AD, by analyzing the changes in gene co-expression patterns between healthy and disease states. In this work, the newly developed CSD (Conserved, Specific, Differentiated co-expression) method was used on AD microarray data for this purpose. The method successfully generated a differential co-expression network enriched in genes with AD-related functions. As much as 64 genes in the network were previously associated with AD, including one of the largest hubs; VSNL1. 17 other network hubs were identified: KIAA1841, NMNAT2, MIGA2, AQR, AL158206.1, HPRT1, GTF2I, TOM1L2, YWHAH, GOT1, NAPB, TMEM178A, PLTP, LCAT, ENPP2, CADPS and MDH1. Their high connectivity in the network and involvement in processes that are important for AD progress make them prominent genes for further studies. The most highly enriched pathways in the network were major signaling pathways essential for synaptic transmission, which when aberrant can ultimately lead to synaptic loss and cell death, key features of AD. Differential expression analysis (DEA) was added to the framework to look for changes in the regulations of individual genes as well. In combination with the co-expression analysis, DEA offered new insights both in terms of method development and for increased biological insight into AD. Most genes in the network were not differentially expressed genes (DEGs), which confirmed that a change in co-expression is not necessarily due to changes in mean expression of the correlated genes. Interestingly, the integrated analysis also revealed that the conserved (C)-type of co-expression is a valuable part of the CSD method and can even be directly interesting from a disease perspective. In particular, levels of gene expression were affected by the disease, mostly down-regulated, even if the pairwise correlations were conserved. This is novel compared to what has been assumed earlier when applying this method. More research is needed to validate these new findings, and to explore the underlying mechanisms behind the proposed disease gene candidates. In the end, the hope is that the identification of dysregulations at the transcriptome level will aid in the clinical diagnosis and treatment of AD.