The contribution of grid field firing rates to hippocampal remapping

Abstract

Bidrag fra gittercellenes (felt)fyringsfrekvens til remapping i hippocampus: Hippocampus er avgjørende for navigering og for episodisk minne, eller vår evne til å huske funksjonene "hva", "når" og "hvor" i en hendelse. Stedceller i hippocampus er aktive på bestemte lokasjoner i miljøet, referert til som cellens stedsfelt. Siden hver stedcelle er aktiv i en litt ulik lokasjon, dekker aktiviteten til en liten populasjon av celler hele miljøet, og danner dermed et "kart" over det miljøet. Flere typer celler i den mediale entorhinale cortex (MEC), en viktig input til hippocampus, bidrar også til den nevrale representasjonen av rommet ved å representere avstand, retning eller lokale grenser. Aktivitetsmønstrene til disse nevronene er, på samme måte som stedcellene, generelt stabile over tid. Som svar på endringer i miljøet viser stedceller store endringer i deres lokasjon og / eller fyringsfrekvens, et fenomen som kalles "remapping". Remapping gjør at hippocampus kan lagre flere, uavhengige kart for ulike miljøer, og til og med for forskjellige opplevelser i samme miljø. I motsetning til stedceller, som ser ut til å endre seg uforutsigbart fra det ene miljøet til det neste, endres aktiviteten til MEC-nevroner samstemt under disse forholdene. Gitterceller skifter og / eller roterer sine sekskantede fyringsmønstre mellom miljøer, men de gjør det på en måte som opprettholder det romlige forholdet mellom cellene. Det er derfor fortsatt uklart hvordan samstemte endringer i MEC-nevroner kan føre til uforutsigbare endringer i stedceller. For å undersøke dette forholdet manipulerte vi aktiviteten til MEC-nevroner ved å bruke Designer Receptors Exclusiveively Activated by Designer Drug (DREADDs). Ved å uttrykke hM3Dq eller hM4Di DREADDs i transgene mus, var vi i stand til å øke eller redusere aktiviteten til en undergruppe av celler i lag II av MEC (MEC LII) ved å administrere et designer legemiddel. I artikkel 1 demonstrerte vi at å øke aktiviteten til MEC LII-nevroner fremkalte en større omorganisering av CA1-stedcelleaktivitet og svekket romlig hukommelse. Når vi i motstning reduserte aktiviteten til den samme undergruppen av MEC LII nevroner, resulterte det hverken i svekket i romlig hukommelse eller remapping av stedceller. Disse resultatene gir sterke bevis for rollen stedceller har i spatialt minne: forstyrrelse av stedcellekartet i et miljø forstyrret også den romlig hukommelsen. Videre demonstrerte vi nøyaktig hvilke endringer i MEC-aktivitet som var assosiert med remapping av stedceller. Til vår overraskelse endret ikke økende aktivitet i MEC LII plasseringen av fyringsfeltene i MEC (som tidligere har blitt observert når stedceller remapper). I stedet produserte denne manipulasjonen uavhengige endringer i fyringsfrekvensen til individuelle gitterfelter, og modifiserte den romlige informasjonen som ble formidlet av hver gittercelle uten å endre plasseringen av gitterfeltet. Vi foreslo dermed at endringer i fyringsfrekvensen til gitterfelter gir et kontekstuelt signal som er i stand til å utløse remapping i hippocampus. I artikkel 2 demonstrerte vi at remappingen av stedceller som følge av en økning i MEC LIIaktivitet er svært forutsigbar: for mange av stedcellene vi registrerte, kunne vi forutsi hvor de ville dukke opp ganske enkelt ved å undersøke aktivitetsmønstret deres før starten av manipulasjonen. Ved å innlemme resultatene i en datamodel av celle-til-stedcelletransformasjon, demonstrerte vi at endringer i fyringsfrekvensen til gitterfeltene alene er tilstrekkelige til å produsere den samme typen sterk, men likevel forutsigbar, remapping i hippocampus som vi observerte i våre eksperimenter. Lignende endringer i fyringsraten til gitterfeltene (gjort ved å gjenta manipulasjonen vår eller ved å justere datamodellen) ga veldig like, forutsigbare endringer i stedcelle lokasjon. I motsetning til tidligere antakelser, er dermed ikke rempping av stedceller alltid tilfeldig og uforutsigbar. I stedet kan stedceller, ved forhold som får individuelle gitterfelter til å endre sine fyringsfrekvenser, være i stand til å vise heterogene, men forutsigbare, endringer i plasseringen av stedsfeltene. Over tid var stabiliteten til den nylig remappede stedcellelokasjonen tett korrelert med stabiliteten av fyringsfrekvensen til gitterfeltene. Dermed indikerer resultatene våre at endringer i gitterfeltenes fyringsfrekvens påvirker plasseringen og stabiliteten til stedsfelt i hippocampus. Selv om CA3 og CA1-underregionene til hippocampus er direkte sammenkoblet, antas de å støtte ulike aspekter av hukommelsen, og at disse funksjonsforskjellene kan oppstå fra den unike anatomiske konnektiviten i hvert område. I artkkel 3 undersøkte vi derfor om økning av MEC LII-aktivitet med forskjellige mengder ville påvirke stedceller i CA3 og CA1 på ulike måter. Etter en stor endring i MEC LII-aktivitet, svarte stedceller i de to regionene på lignende måte, og utviste betydelige endringer i fyringsfrekvens, stedsfeltstørrelse og stedsfelt lokasjon. Responsen i CA3, men ikke CA1, var like sterk etter en liten endring i MEC LII-aktivitet, noe som indikerer at responsene fra CA1-stedceller ikke bare arves fra CA3. Selv om den nøyaktige mekanismen som ligger til grunn for denne forskjellen fremdeles ikke er klar, gir dette arbeidet en viktig demonstrasjon av at å endre MEC LIIaktivitet alene kan gi distinkte remappinger i CA1 og CA3.

The contribution of grid field firing rates to hippocampal remapping: The hippocampus is essential for navigation and for episodic memory, or our ability to recall the “what”, “when”, and “where” features of an event. Place cells in the hippocampus are active in specific locations of the environment, referred to as the cell’s place field. Since each place cell is active at a slightly different position, the activity of a small population of cells covers the entire environment, thus forming a “map” of that environment. Several types of cells in the medial entorhinal cortex (MEC), a major input to the hippocampus, also contribute to the neural representation of space by representing distance, direction, or local boundaries. The activity patterns of these neurons are generally stable over time, as they are in place cells. In response to changes in the environment, place cells exhibit large changes in their location and/or rate of firing, a phenomenon referred to as “remapping”. Remapping allows the hippocampus to store multiple, independent maps for distinct environments, and even for different experiences within the same environment. Unlike place cells, which seem to change unpredictably from one environment to the next, the activity of MEC neurons changes coherently under these conditions. Grid cells, for example, shift and/or rotate their hexagonal firing patterns between environments, but they do so in a manner that maintains the spatial relationship among the cells. It is therefore still unclear how coherent changes in MEC neurons can lead to unpredictable changes in place cells. To investigate this relationship, we manipulated the activity of MEC neurons using Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drug (DREADDs). By expressing hM3Dq or hM4Di DREADDs in transgenic mice, we were able to increase or decrease the activity of a subset of cells in layer II of MEC (MEC LII) by administering a designer drug. In Paper 1, we demonstrated that increasing the activity of MEC LII neurons elicited a major reorganization of CA1 place cell activity and impaired spatial memory. In contrast, there was no impairment in spatial memory and no place cell remapping when we decreased the activity of the same subset of MEC LII neurons. These results provide strong evidence for the role of place cells in spatial memory: disrupting the place cell map of an environment also disrupted spatial memory. Next, we demonstrated precisely which changes in MEC activity were associated with place cell remapping. To our surprise, increasing activity in MEC LII did not alter the location of firing fields in MEC (as has been observed previously when place cells remap). Instead, this manipulation produced independent changes in the firing rates of individual grid fields, modifying the spatial information conveyed by each grid cell without changing the location of its fields. Thus, we proposed that grid field rate changes provide a contextual signal capable of triggering hippocampal remapping. In Paper 2, we demonstrated that the place cell remapping that results from an increase in MEC LII activity is highly predictable: for many of the place cells we recorded, we could predict where they would remap simply by examining their activity patterns before the onset of our manipulation. By incorporating our results into a computational model of the grid cellto-place cell transformation, we demonstrated that grid field rate changes alone are sufficient to produce the same kind of strong, yet predictable, hippocampal remapping we observed in our experiments. Similar changes in grid field rates (made by repeating our manipulation or by adjusting our computational model) produced very similar, predictable changes in place field locations. Thus, contrary to previous assumptions, place cell remapping is not always random and unpredictable. Instead, place cells may be able to exhibit heterogeneous, but predictable, changes in the location of their fields under any conditions that cause individual grid fields to change their rates. Over time, the stability of the newly remapped place cell representation was tightly correlated with the stability of grid field rates. Thus, our results indicate that grid field rate changes influence the location and stability of hippocampal place fields. Even though the CA3 and CA1 subregions of the hippocampus are directly connected, they are thought to support different aspects of memory function, and these functional differences may arise from the unique anatomical connectivity of each area. Therefore, in Paper 3, we investigated whether increasing MEC LII activity by different amounts would affect place cells in CA3 and CA1 in different ways. Following a large change in MEC LII activity, place cells in the two regions responded similarly, exhibiting substantial changes in firing rate, place field size, and place field location. The response in CA3, but not CA1, was just as strong after a small change in MEC LII activity, indicating that the responses of CA1 place cells are not simply inherited from CA3. Although the exact mechanism that underlies this difference is still not clear, this work provides an important demonstration that altering MEC LII activity alone can produce distinct remappings in CA1 and CA3.