Treatment of ischaemic heart failure with levosimendan : a translational approach from human to experimental models: A translational approach fromhuman to experimental models

Abstract

Prevalensen av hjertesvikt øker i befolkningen mellom annet på grunn av økende levealder. Akutt hjertesvikt kan være et særlig problem i etterkant av åpen hjertekirurgi. Levosimendan er et kalsiumsensitiviserende medikament som benyttes i behandlingen av pasienter med akutt hjertesvikt de novo eller akutt forverring av kronisk hjertesvikt. Medikamentet er presentert å indusere positiv inotropi og kronotropi, vasodilatasjon og å ha en pre- og postkondisjonerende effekt. Det er i tillegg foreslått at levosimendan i høye doser gir økt inotropi gjennom hemning av fosfodiesterase3-enzymet. En slik mekanisme er antatt å gi et høyere kardialt oksygenforbruk enn en kalsiumsensitiviserende mekanisme. Levosimendan ble tidlig tatt i bruk ved Klinikk for thoraxkirurgi, St. Olav’s Hospital, og det var nødvendig med en gjennomgang av det aktuelle pasientmaterialet. Dette var utgangspunktet for forskningen presentert i denne avhandlingen. De overordnede formålene med doktorgradsavhandlingen var å undersøke hvordan levosimendan påvirker hemodynamikk, kontraktilitet og diastolisk funksjon i tillegg til eventuelle endringer i effektiviteten av hjertets arbeid. Doktorgradsarbeidet er sammensatt av en klinisk retrospektiv studie, en påfølgende stordyrsmodell og en avsluttende smådyrsmodell. Profylaktisk behandling med levosimendan hos hjertekirurgiske pasienter med preoperativ redusert venstre ventrikkelfunksjon før avgang hjerte-lungemaskin i studie I ga ingen hemodynamiske fordeler sammelignet med matchede kontrollpasienter som fikk klassisk sirkulasjonsstøttende behandling. Derimot var blodtrykket lavere og behandlingen med noradrenalin høyere hos pasientene som fikk levosimendan. I studie II viste vi at levosimendan infundert ved akutt iskemisk hjertesvikt hos gris førte til en økning i hjertefrekvens, en reduksjon i systemisk vaskulær resistans og en økning i hjerteminuttvolum. Systolisk funksjon målt med Mw (stigningstalet til preload recruitable stroke work) viste ingen signifikant økning ved noe dosenivå. Under hele infusjonsperioden ble verken maksimal mitokondrial respirasjon eller kontraktil effektivitet (vurdert ved forholdet mellom mekanisk arbeid og myokardialt oksygenforbruk (PVA-MvO2 forholdet)) av venstre ventrikkel endret. I studie III medførte in vivo infusjon av levosimendan til rotter med kronisk hjertesvikt forbedring av Mw og fall i ende-diastolisk trykk og blodtrykk. In vitro tilsetting av levosimendan til isolerte kardiomyocytter fra hjertesvikt-dyr bedret fraksjonell forkortning samtidig som kalsium-sensitivitets indeks ratioen økte. Videre ble relaksasjons-tiden redusert og diastolisk kalsium-innhold økte. Infusjon av levosimendan ved hjertesvikt medfører endringer i hemodynamikk. Resultatene varierer i kliniske observasjoner i pasienter og i ulike dyremodeller, og det er sannsynlig at levosimendan har ulike effekter i ulike arter. Gjennomgående hadde levosimendan en blodtrykkssenkende effekt som sannsynligvis skyldes perifer vasodilatasjon og reduksjon av ende-diastolisk trykk i venstre ventrikkel. Vi fant motstridende resultat med hensyn til effekten på kontraktilitet.