Pharmacological aspects of therapeutic hypothermia

Abstract

Terapeutisk hypotermi er foretrukket behandling av komatøse pasienter etter vellykket gjenoppliving fra hjertestans. Behandlingen består i å senke kroppstemperaturen til 33-34°C i 12-24 timer, og gis fordi den reduserer dødelighet og andelen pasienter med alvorlige hjerneskader. I forbindelse med behandlingen benyttes en rekke legemidler, sedativa og analgetika for å eliminere ubehag og platehemmere for å behandle akutt koronarsyndrom. Nedkjølingen induserer en rekke fysiologiske endringer som kan påvirke disse legemidlenes kliniske farmakologi. Få studier har undersøkt disse forholdene. Denne avhandlingen bygger på to kliniske studier som ble utført for å undersøke farmakologiske aspekter ved terapeutisk hypotermi. Endepunkter ble valgt ut fra potensiell klinisk relevans.

I studie én ble farmakokinetikken til morfin, midazolam, fentanyl og propofol hos pasienter behandlet med terapeutisk hypotermi (n=15) sammenliknet med normoterme intensivpasienter (n=8) som var matchet på alder, kjønn og varighet av infusjoner. Eliminasjonen av morfin var signifikant lavere hos de hypoterme pasientene. Dette økte morfins terminale halveringstid som gav økt eksponering for morfin. Pasientene i hypotermigruppen hadde også signifikant høyere eksponering for propofol, men eliminasjonshastigheten ved likevekt var ikke forskjellig mellom gruppene. Dette tilsier at forskjellen skyldes distribusjonsendringer. Det ble ikke funnet forskjeller for midazolam eller fentanyl.

I studie to, en randomisert, kontrollert studie, ble propofol og remifentanil sammenliknet med midazolam og fentanyl for sedasjon og analgesi hos i alt 59 pasienter behandlet med terapeutisk hypotermi. Tid til opphevet effekt var signifikant kortere for propofol og remifentanil, både definert som tid til ekstubasjon eller et valg om å avvente, og definert som tid til faktisk ekstubasjon (respektive differanser i gjennomsnitt var ca 24 og 13 timer). Bruk av propofol og remifentanil krevde infusjon av noradrenalin dobbelt så ofte som ved midazolam og fentanyl, men andre sirkulatoriske forskjeller ble ikke påvist. Forskjeller i forekomsten av pneumoni og hjernefunksjon ble ikke funnet. Clopidogrel hemmet ikke blodplatene under hypotermi. Dette funnet sår tvil om clopidogrels egnethet som platehemmer ved terapeutisk hypotermi.

Therapeutic hypothermia is administered to comatose survivors of cardiac arrest to reduce mortality and improve neurological outcome. The treatment consists of 12 to 24 hours of induced hypothermia (33 to 34°C), and requires multiple pharmacological interventions. These interventions include sedation and analgesia to eliminate discomfort, and platelet inhibition to treat acute coronary syndrome. However, hypothermia induces a number of physiological changes, some of which may affect the clinical pharmacology of drugs. Still, there are few studies that investigate pharmacological changes in patients treated with therapeutic hypothermia. Therefore, two clinical pharmacological trials on patients treated with therapeutic hypothermia were performed. Endpoints were selected according to potential clinical implications.

In study I, the disposition of morphine, midazolam, fentanyl, and propofol in patients treated with therapeutic hypothermia (n=15) was compared with that of normothermic critically ill patients (n=8) matched on age, sex, and duration of infusion. Results showed that the clearance of morphine was significantly lower in the hypothermic patients, increasing morphine terminal elimination half-life and exposure to morphine. Propofol exposure was significantly larger in the hypothermic patients, but steady-state clearance was similar between groups indicating changes in distribution. No differences were demonstrated for midazolam or fentanyl.

In study II, a randomised controlled trial, two protocols for sedation and analgesia were compared with respect to time to offset and side effects. Time to offset of effect was significantly shorter in patients treated with propofol and remifentanil, both when defined as time to extubation or to extubation was decided clinically undesirable or when defined as time to extubation alone. Noradrenalin was needed twice as often in patients treated with propofol and remifentanil, but haemodynamic side effects were otherwise similar between groups. Incidence of pneumonia and neurological outcome were similar in the two groups. In a sub study, no effect of clopidogrel on platelets were observed during therapeutic hypothermia. This should raise clinical concerns about the efficacy of clopidogrel in patients treated with therapeutic hypothermia.