Optimizing opioid treatment for cancer pain: clinical and pharmacological aspects

Abstract

Smerter er et fryktet symptom hos pasienter med kreft og deres pårørende. 80 % av pasienter med langtkommet kreft opplever kreftsmerter, og hele 10-30 % opplever smerte og/eller uakseptable bivirkninger til tross for behandling med et sterkt opioid som for eksempel morfin. Hos disse pasientene er et bytte til et annet opioid som metadon et behandlingsalternativ. Mange strategier for opioid-bytte til metadon er foreslått, men ingen randomiserte studier eksisterer. Et alternativ er stopp-og-start-metoden hvor en starter rett på ny metadondose samtidig som det første opioidet avsluttes. Det er hevdet at pasientene da får raskere smertelindring (raskere stabil metadon konsentrasjon) og at bivirkningene forsvinner raskere (raskere eliminasjon av det første opioidet og metabolitter) enn ved 3-dagers-metoden hvor det nåværende opioidet trappes ned over tre dager, og overlappes med tilsvarende dose metadon hver dag.

En stor andel av pasienter med langtkommet kreft opplever plutselige episoder med intense smerter av relativt kort varighet til tross for at opioider lindrer bakgrunnsmerten effektivt; såkalte gjennombruddsmerter. Standard behandling for gjennombruddsmerter har vært ”hurtigvirkende” opioid-tabletter som morfin ved behov. På grunn av lang tid til effekt og langsom utskillelse fra kroppen har effektprofilen til opioid-tabletter passet dårlig med gjennombruddsmertenes tidsprofil. Det ideelle medikamentet mot gjennombruddsmerte tas raskt opp, har rask tid til effekt, skilles raskt ut og må kunne håndteres av pasienten selv. Fentanyl er et svært potent opioid (kan gis i små volum), er fettløselig (tas raskt opp gjennom nesen) og har rask tid til effekt.

Målet for denne avhandlingen var 1) å teste hypotesen om at stopp-og-start-metoden ved bytte fra morfin/oksykodon til metadon hos kreftpasienter med smerter/bivirkninger er mer effektiv og like sikker som 3-dagers-metoden ved å måle smerteintensitet, bivirkninger, opioidkonsentrasjoner og alvorlige hendelser og 2) å studere farmakokinetikken til fentanyl gitt som nesespray og toleransen for medikamentet i målgruppen. Farmakokinetiske parametre fra arterielle og venøse blodprøver ble også sammenliknet.

42 kreftpasienter på morfin/oksykodon-behandling fra fire sykehus i Norge ble randomisert til å bytte til metadon på en av to måter; stopp-og-start-metoden eller 3- dagers-metoden. Beregnet metadondose var avhengig av morfin/oksykodon dosen de sto på. Smerteintensitet ble registrert av pasientene før intervensjon, samt dag 3 og 14. Bivirkninger, alvorlige hendelser og opioiddoser ble registrert daglig i 14 dager. Det ble også tatt blodprøver før opioid-byttet (dag 1), dag 2, 3, 4, 7 og 14 til analyser av morfin (med aktiv metabolitt M6G), oksykodon og metadonkonsentrasjoner. To studier med fentanyl nesespray ble gjennomført. I den første ble 19 kreftpasienter med gjennombruddsmerter fra tre land ble randomisert til 2 av 3 doser (50, 100 eller 200 µg) med fentanyl nesespray. Blodprøver til fentanyl konsentrasjonsanalyser ble tatt 15 ganger ila 5 timer etter administrasjon på to forskjellige dager. Vitale funksjoner som respirasjon, oksygen- metning i blodet og blodtrykk ble registrert. I den andre studien fikk 12 mannlige pasienter som skulle til prostata eller blære operasjon, og som ikke brukte opioider fra før, en dose med 50 µg fentanyl nesespray. Den første timen etter at sprayen var gitt, ble 13 blodprøver tatt fra både arterier og vener. I tillegg ble tolerabilitet og vitale funksjoner registrert.

Resultatene i denne avhandlingen viser at de pasientene som byttet til metadon med stopp-og-start-metoden ikke rapporterte lavere smerteintensitet enn pasientene i 3-dagersgruppen, til tross for at de var mer eksponert for metadon de tre første dagene etter byttet. Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene i antall pasienter som hadde stabile metadonkonsentrasjoner dag 4. Pasientene i stopp-og-start- gruppen rapporterte heller ikke mindre bivirkninger, tross mindre eksponering for morfin, M6G og oksykodon de første tre dagene, enn i 3-dagers-gruppen. Det var signifikant flere som falt ut av studien (11 mot 3) og tre alvorlige hendelser (to døde og en hadde alvorlig respirasjons depresjon) i stopp-og-start-gruppen sammenliknet med 3-dagers-gruppen. Dette indikerer at stopp-og-start-metoden ikke er sikker for denne pasientgruppen med langtkommet kreft og høye opioiddoser. Resultatene indikerer at et bytte over tre dager hos kreftpasienter med høye opioiddoser er ønskelig, og at pasientene må observeres i mer enn fem dager ved bytte til metadon uavhengig av metode.

Nasalt fentanyl ble godt tolerert både av pasienter som brukte opioider og de som ikke brukte opioider fra før. Fentanyl ble raskt tatt opp i blodet fra neseslimhinnen (venøse prøver 9-15 min og arterielle prøver 7 min), slik at disse studiene støtter forventningen om at fentanyl nesespray kan være velegnet for å behandle kreftrelaterte gjennombruddsmerter. Arteriell maksimum konsentrasjon var to ganger høyere og tid til maksimum konsentrasjon var 5 min kortere enn i venøse prøver, og de korrelerte ikke. Det er det arterielle blodet som forsyner hjernen med fentanyl, og arterielle prøver vil være mer presise når man skal forsøke å anslå tid til smertelindrende effekt.

Pain is a symptom feared by cancer patients and their relatives. 80 % of patients with advanced cancer experience cancer pain, and as much as 10-30 % experience pain and/or acceptable adverse effects despite treatment with a strong opioid such as morphine. A switch to methadone is an alternative in these patients. Several switching strategies to methadone have been proposed, but no randomized trials are performed. The stop and go procedure in which the initial opioid is stopped and methadone is started is believed to give a shorter time to pain relief (a shorter time to stable methadone concentrations) and ease of adverse effects more rapidly (a fast elimination of the initial opioid and metabolites) than the 3-days switch in which the current opioid is gradually reduced over three days, and the methadone dose increased in corresponding doses.

A majority of patients with advanced cancer experience a sudden onset of intense pain with short duration despite effective treatment of the background pain; breakthrough pain (BTP). The standard treatment of BTP has been “short-acting” opioid tablets such as morphine taken by mouth as needed. Because of a long time to effect and a slow elimination from the body, the effect profile of opioid tablets has not been corresponding with the characteristics of BTP. The ideal drug for BTP is rapidly absorbed (short time to effect) and eliminated, and it should be easy to administer for the patients. Fentanyl is an extremely potent (it can be administered in small volumes), it is fat-soluble (rapidly absorbed through the nasal mucosa) and has a fast onset of action.

The aims of this thesis were to test the hypothesis that the stop and go method when switching from morphine/oxycodone to methadone in cancer patients with pain/adverse effects is more effective than, and as safe as the 3-days switch by measuring pain intensity, adverse effects and opioid serum concentrations of the respective opioids. Secondly, the aim was to study the pharmacokinetics of intranasal fentanyl, its tolerability, and safety in the target population. Pharmacokinetic parameters of fentanyl were compared between blood samples drawn from arterial or venous samples.

42 cancer patients on morphine/oxycodone in four hospitals in Norway were randomized to a switch to methadone by one of the two switching strategies; stop and go or the 3-days switch. A dose-dependent conversion ratio was used. Pain intensity was recorded by the patients at baseline, on day 3 and day 14. Adverse events and opioid doses were recorded daily for 14 days. Blood samples were drawn before the switch (day 1) and day 2, 3, 4, 7, and 14 for analyzes of morphine (with the active metabolite M6G), oxycodone and methadone concentrations. Two studies on nasal fentanyl were performed: 1) 19 cancer patients from three countries, treated with strong opioids and experiencing BTPs were randomized to 2 of 3 doses (50, 100 or 200 µg) of nasal fentanyl. Venous blood samples for fentanyl concentration analysis were drawn 15 times during the five hours after administration, and vital signs such as respiration, oxygen saturation in blood, and blood pressure, were registered on two different days. 2) 12 elderly, male patients scheduled for prostate or bladder surgery, not using opioids, received a dose of 50 µg of nasal fentanyl. Both arterial and venous blood samples were drawn 13 times, and tolerability and vital signs were recorded the first hour after administration.

The results in this thesis show that the patients that switched to methadone by the stop and go method did not report lower pain intensity than those switched by the 3-days strategy, despite being exposed to more methadone the first three days after the switch. The number of patients with stable methadone concentrations day 4 was not significantly different in the two groups. Neither did the patients in the stop and go group report less adverse events, even though they had a lower exposure of morphine, M6G or oxycodone than the 3-days switch group, the first three days after the switch. Significantly more patients dropped out of the stop and go group (11 to 3), and there were three serious adverse events in this group (two died and one severe respiratory depression day 5) compared to the 3-days switch group. These findings indicate that the stop and go strategy is not safe in these patients with advanced cancer and high opioid doses. The 3- days switch is recommended in cancer patients on high opioid doses, and patients need to be observed for more than five days after the switch regardless of switching strategy.

Nasal fentanyl was well tolerated by both opioid naïve and opioid tolerant patients. Fentanyl was rapidly absorbed from the nasal mucosa (venous 9-15 min and arterial 7 min). These studies support the expectation that nasally administered fentanyl is a possible treatment for breakthrough pain. Time to maximum concentrations of fentanyl was 5 min shorter and maximum concentrations twofold higher in the arterial samples compared to the venous samples, and these were not correlated. The arterial blood supplies the brain with fentanyl. Arterial samples are more precise when trying to predict time to pain relief.