Visual Evoked Potentials in Migraineurs: Blinded Studieson Cortical Excitability and Habituation

Abstract

Background

The visual evoked potential (VEP) has been extensively studied in migraineurs. Several studies have shown that responses do not decline during continuous stimulation in migraineurs, as they do in headache-free controls. It is therefore argued that migraineurs lack habituation. However, not all VEP studies have managed to reproduce this finding. VEP studies have applied different stimulation parameters, which could explain the discrepant results. If so, visual subsystems may be differently affected in migraineurs. In addition, few VEP studies have applied a blinded procedure during recording and analysis.

High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) modulates cortical excitability. VEP amplitude and habituation depend on cortical excitability. Investigating the effect of rTMS on VEPs may therefore give insight in how cortical excitability is changed in migraineurs, and why a migraine attack may develop.

Methods

This thesis is based on three different papers, and two different studies were performed. In the first (Paper I), 34 healthy volunteers were recruited. VEPs were recorded with small 8’and large 65’ checks and with 1.5 and 3.0 reversals per second (rps).

In the second study (Paper II-III), 27 interictal and 8 preictal migraineurs and 34 headache-free controls were included in the analysis. VEPs were recorded with small 8’ and large 65’ checks and 3.0 rps before and after high-frequency rTMS. Researchers were blinded to diagnosis during recording of VEPs.

In both studies, block-number blinding was applied during analysis of VEPs. In the second study, researchers were also blinded to diagnosis and relation to rTMS. Habituation of N70-P100 and P100-N145 peak-to-peak amplitudes were calculated.

Main results

Habituation was more pronounced with small than large checks in healthy volunteers (p < 0.021), headache-free controls and interictal migraineurs (p ≤ 0.040). An interaction between check size and reversal rate was found in healthy volunteers (p = 0.048). Increasing the reversal rate from 1.5 rps to 3.0 rps increased habituation with small checks, but decreased habituation with large checks.

No differences in habituation or amplitudes between headache-free controls and interictal migraineurs were found.

With large checks, rTMS increased N70-P100 habituation in headache-free controls and reduced N70-P100 habituation in interictal migraineurs (p = 0.013). With small checks, rTMS resulted in stable or increased habituation in controls and interictal migraineurs, but decreased habituation in preictal migraineurs (p < 0.01).

Conclusion

A main finding in this thesis is that we cannot conclude that migraineurs lack habituation measured by VEPs. Although habituation depended on stimulation parameters, it is unlikely that the discrepant findings can be explained by the use of different stimulation parameters. The second study of this thesis is, as far as we know, the only study with blinding of diagnosis during recording of VEPs and blinding of diagnosis and block-number during analysis. In addition, according to our review of the literature, no studies with blinding during recording of VEPs have reported a lack of habituation in migraineurs.

The migraine cortex may have a reduced ability to counteract changes in cortical excitability. This dysfunction may increase in the period leading up to a migraine attack. Since high-frequency rTMS affected VEPs differently in headache-free controls and interictal migraineurs only for the large check size, visual subsystems may be differently affected interictally.

Bakgrunn

Visuelt fremkalte responser (visual evoked potentials, VEP) har blitt grundig undersøkt hos migrenepasienter. En rekke studier har vist at kontinuerlig stimulering med VEP ikke medfører amplitudereduksjon hos migrenepasienter slik som hos hodepinefrie kontroller. Dette har blitt tolket som at migrenepasientene mangler habituering. Imidlertid har flere studier ikke klart å reprodusere dette funnet. VEP-studier har brukt forskjellige stimuleringsparametere, noe som kan forklare de motstridende resultatene. Dersom det er tilfelle, kan dette tyde på at visuelle subsystemer er ulikt affisert ved migrene. I tillegg har få VEP-studier brukt en blindet prosedyre under opptak og analyse av VEP.

Høyfrekvent repetert transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) modulerer kortikal eksitabilitet. VEP-amplitude og habituering er avhengig av den underliggende kortikale eksitabiliteten. Effekten av rTMS på VEP kan derfor gi innsikt i hvordan kortikal eksitabilitet er endret hos migrenepasienter, og hvorfor et migreneanfall kan oppstå.

Metode

Denne avhandlingen bygger på 3 delarbeid, der to ulike studier ble gjennomført. Trettifire friske frivillige ble undersøkt i den første. VEP ble her registrert med både små 8’ og store 65’ ruter og 1,5 og 3,0 reverseringer per sekund (rps).

I den andre studien ble 27 interiktale og 8 preiktale migrenepasienter og 34 friske kontroller inkludert i analysene. VEP ble registrert med små 8’ og store 65’ ruter og 3,0 rps før og etter rTMS. Undersøkerne var blindet for diagnose under opptak av VEP.

I begge studiene var undersøker blindet for blokknummer under analysene av VEP. I den andre studien var analysen også blindet for diagnose og relasjon til rTMS. Habituering av N70-P100 og P100-N145 amplitude ble beregnet.

Resultater

Habituering var mer uttalt med små enn med store ruter hos friske frivillige (p < 0,021), hodepinefrie kontroller og interiktale migrenepasienter (p ≤ 0,040). En interaksjon mellom rutestørrelse og stimuleringsfrekvens ble funnet hos friske frivillige (p = 0,048). Økning i stimuleringsfrekvens fra 1,5 rps til 3,0 rps medførte økt habituering med små ruter, men reduserte habituering med store ruter.

Det ble ikke funnet noen forskjeller i habituering eller amplitudestørrelse mellom hodepinefrie kontroller og interiktale migrenepasienter.

Med store ruter økte rTMS habituering av N70-P100 amplitude hos hodepinefrie kontroller, men reduserte den hos interiktale migrenepasienter (p = 0,013). Med små ruter var habituering uendret eller økt hos kontroller og interiktale migrenepasienter etter rTMS, mens habituering var redusert hos preiktale migrenepasienter (p < 0,01).

Konklusjon

Et hovedfunn i denne avhandlingen er at vi kan ikke konkludere med at migrenepasienter mangler VEP-habituering. Selv om habituering var avhengig av hvilke stimuleringsparametere som ble brukt, er det lite sannsynlig at de motstridende funnene kan forklares med bruk av ulike stimuleringsparametere. Så vidt vi vet er den andre studien i denne avhandlingen den eneste studien med blinding av diagnose under opptak av VEP, og blinding av diagnose og blokknummer under analyse. I tillegg fant vi ingen studier i litteraturen med blinding under opptak av VEP som har funnet mangel på habituering hos migrenepasienter.

Migrenekorteks kan ha en redusert evne til å motvirke endringer i kortikal eksitabilitet. Denne dysfunksjon kan være økt i perioden før et migreneanfall. Høyfrekvent rTMS hadde ulik effekt på VEP hos hodepinefrie kontroller og interiktale migrenepasienter kun når store ruter ble brukt. Dette indikerer at visuelle subsystmer er ulikt affisert.