Characteristics of Opioid Overdoses and Intranasal Pharmacology of Naloxone
Doctoral thesis
Permanent lenke
http://hdl.handle.net/11250/2603541Utgivelsesdato
2019Metadata
Vis full innførselSamlinger
Sammendrag
Sammendrag
Opioider, morfinlignende stoffer, fører til overdoser og dødsfall. I Norge dør rundt 250 mennesker hvert år. Disse dødsfallene kan i prinsippet forebygges. Det er økende fokus på skadereduserende tiltak, for eksempel sprøyterom og væresteder. Opioidforgiftning behandles med motgiften nalokson som har vært på markedet som injeksjon i over femti år. Verdens Helseorganisasjon anbefaler at alle som kan bli vitne til en opioidoverdose skal ha tilgang til nalokson, og flere harjobbet for at nalokson skal bli tilgjengelig som nesespray, ikke bare i sprøyteform.
Slik nesespray er brukt som førstehjelp i flere år. Sprayene har vært provisoriske løsninger uten godkjenning fra myndighetene og grunnleggende kunnskap om deres farmakologiske egenskaper har manglet. Denne ph.d. oppgaven tar sikte på å øke vitenskapelig forståelse av både forhold rundt opioidoverdoser og av farmakologiske egenskaper ved nalokson gitt intranasalt.
Vi har analysert kliniske data og oppfølgingen etter behandling i 1054 tilfeller av overdoser i Oslo Sentrum 2014-15. Vi har gjennomført to farmakokinetiske og farmakodynamiske studier (n= 12ogn= 22). I disse har friske frivillige deltagere fått nalokson intranasalt, intramuskulært og intravenøst. I ett studie fikk de bare nalokson, i den andre også opioidet remifentanil for å kunne måle virkningen av nalokson. Ved avansert modellering av resultatene beregnet vi en nasal dose som skulle være sammenlignbar med en effektiv sprøytedose.
Fra de 1054 overdosene fant vi at medianalderen for overdose var 35år,og 79% er menn. Pasienter på Sprøyterommet og i private hjem var sykere enn de som ble behandlet på offentlige steder. Studiene i friske frivillige viste at intranasalt nalokson har enbiotilgjenglighet sammenlignet med sprøyte på 0,50, men som økte til 0,75 ved samtidig bruk av et opioid. Måling av pupillstørrelse, men ikke smerteterskel, egnet seg til å vurdere virkningen av nalokson i friske frivillige . Etter beregning og utprøving fant vi at intranasal 1,4 mg nalokson må ansees som like god behandling som intramuskulært 0,8 mg. Vår nesespray på 1,4 mg er nå godkjent for bruk i 12 land i Europa. Abstract
Deaths from opioid overdoses is described as an epidemic. The last decade has seen increasing focus on harm-reducing public health interventions and new treatment options. These are preventable deaths, and opioid intoxication is treated with naloxone. This antidote has been on the market as injection. The WHO recommends that everyone likely to witness an opioid overdose should have access to naloxone. Over many years, naloxone has been administered as a nasal spray, but without licence from authorities and with little pharmacologic knowledge available. This thesis aims to add to the scientific understanding regarding opioid overdoses and naloxone for intranasal use.
A cohort of 1054 cases of pre-hospital naloxone administration in Oslo in 2014-15 has been studied for clinical data and follow up after treatment. Two crossover pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) studies (n=12 and n=22) of naloxone at various doses administered intranasally (IN), intramuscularly (IM) and intravenously (IV) in healthy volunteers report central pharmacologic outcomes.
Median age for naloxone administration is 35 years old, and 79% were men. The level of consciousness and respiratory rate of patients treated vary between locations and are lowest at the Safe Injection Facility and in private homes. These patients are critically ill and in need of urgent medical attention. Naloxone IN 0.8 mg has a bioavailability of 0.75 when compared to IM under remifentanil co-administration. Pupillometry show that IM naloxone 0.8 mg elicits a larger change in pupil size than the same dose IN. Naloxone IN 1.4 mg is not statistically different from IM 0.8 mg in terms of AUC, Cmax and Tmax. Two doses of IN 1.4mg administered in the same nostril display dose proportionality.
Patients treated with naloxone out-side of hospital are gravely ill. Those treated in SIF and private homes have the most severe unconsciousness and respiratory arrest. IN naloxone 0.8 mg is inferiorto the same dose IM, both in terms ofPK andPD. IN 1.4 mg naloxone shows no statistically significant difference to IM 0.8 mg on central PK variables. IN 1.4mg IN naloxone is well suited for titration.
Består av
Paper 1: Madah-Amiri, Desiree; Skulberg, Arne Kristian; Næss, Anne-Cathrine Braarud; Dale, Ola; Heyerdahl, Fridtjof; Lobmaier, Philipp Paul; Clausen, Thomas. Ambulance-attended opioid overdoses: An examination into overdose locations and the role of a safe injection facility. Substance Abuse 2018 - Is not included due to copyright available at https://doi.org/10.1080/08897077.2018.1485130Paper 2: Skulberg, Arne Kristian; Tylleskär, Ida; Nilsen, Turid; Skarra, Sissel; Salvesen, Øyvind; Sand, Trond; Loftsson, Thorsteinn; Dale, Ola. Pharmacokinetics and -dynamics of intramuscular and intranasal naloxone: an explorative study in healthy volunteers. Final published version in European Journal of Clinical Pharmacology 2018 ;Volum 74.(7) s. 873-883 https://doi.org/10.1007/s00228-018-2443-3
Paper 3: Skulberg, Arne Kristian; Åsberg, Anders; Zare, Hasse Khiabani; Røstad, Hilde; Tylleskär, Ida; Dale, Ola. Pharmacokinetics of a novel, approved, 1.4-mg intranasal naloxone formulation for reversal of opioid overdose—a randomized controlled trial. - Final published version in Addiction 2019 ;Volum 114.(5) s. 859-867 https://doi.org/10.1111/add.14552|