The effect of “Five plus” exercise upon walking performance and mitochondria in patients with intermittent claudication

Abstract

Norges befolkning blir eldre og i 2060 forventes det at hver femte innbygger vil være 70 år eller mer. Av disse vil opp til 20% ha redusert sirkulasjon til benene som kan resultere i smerter ved gange. På folkemunne kalles sykdommen for røykebein, uavhengig om pasienten har røyket eller ikke. I Norge finnes det omtrent 24.000 pasienter med røykebein. Hos pasienter med røykebein er mindre oksygen tilgjengelig ved gange som følge av den reduserte sirkulasjonen. Energi produseres i cellens energifabrikk, mitokondriene. Disse er avhengig av tilstrekkelig oksygentilførsel for å fungere effektivt. Studier har vist at trening kan redusere smertene hos disse pasientene og fører til at de kan gå lengre. Interessant er at sirkulasjonen til benene ikke virker til å øke som følge av treningen. Vi har studert effekten av trening på gange og mitokondriene hos pasienter med røykebein. I det første studiet målte vi effekten av kun en treningsøkt på mitokondriene. Dette for å se hvor raskt mitokondrier kan respondere. Elleve pasienter med røykebein og elleve eldre med normal blodstrøm ble inkludert. Pasienter utførte en økt som kalles for "Fem pluss". "Fem pluss" bestod av tåhevinger inntil smerte og deretter fem ekstra tåhevinger. Trening forbi smertepunktet vil gi en kort periode med oksygenmangel til muskelcellene. Oksygenmangel kan bedre mitokondriefunksjonen. Eldre utførte 100 tåhevinger uten smerter. Vevsprøver fra leggmuskelen viste at pasientene forbedret sin mitokondriefunksjon en time etter økten. De friske eldre bedret sin mitokondrierespirasjon en time og 24 timer etter treningsøkten. Det vil si at mitokondrier svarer raskt på trening, også hos pasienter. I den andre studien fikk pasienter med røykebein en instruks av "Fem pluss" eller instruks til å gå inntil, og over smertegrensen 30 minutter tre ganger i uken. Studiet varte i åtte uker og treningen var hjemmebasert uten oppfølging underveis. "Fem pluss" gruppen økte både gangdistanse og mengde av mitokondrier, mens vi så ingen statistisk forskjell i den andre treningsgruppen. I tillegg fant vi at åtte pasienter ble dårligere av treningen på tvers av gruppene. I den tredje studien sammenlignet vi derfor treningseffekten på mitokondriene hos de åtte pasienter som ble dårligere med de åtte beste. Ved starten var mitokondriene lik i begge gruppene. Vi fant at de som ble forverret etter trening fikk dårligere mitokondriefunksjon. De som hadde størst bedring økte antall mitokondrier. "Fem pluss" er en ny instruks av trening som er hjemmebasert og uten oppfølging. "Fem pluss" har potensiale til å bedre pasienthelse gjennom å stimulere mitokondriene. Ikke alle med røykebein ble bedre etter åtte uker med trening.

Summary Over two hundred million people worldwide have peripheral arterial disease (PAD). As the world is aging, this patient population is likely to increase. PAD leads to reduced circulation to the lower extremities, inducing pain in the calf muscle at exertion. Rest relieves the pain. This condition is termed intermittent claudication (IC). IC influences the walking ability and quality of life. Exercise in patients with IC has shown to improve the symptoms. This improvement cannot only be explained by an increase in circulation, but are more likely to be the result of metabolic compensations. Supervised exercise is efficient, but unsupervised exercise regimens need to be developed, since the population with IC is expected to increase in the future. This thesis explored the effect of an unsupervised home-based exercise, entitled "Five plus", on walking performance and muscle mitochondria in patients with IC. "Five plus" consists of lifting the body with the calf muscles until pain, followed by five extra calf raises. The five-extra calf raises secure ischemia followed by reperfusion, being equal to preconditioning. Preconditioning is supposed to stimulate mitochondria. We also wanted to explore whether exercise in general is beneficial in all patients with IC. First, we investigated whether one session of "Five plus" influences mitochondrial respiration acutely in a group of patients with IC, and whether hundred calf raises in a group of older adults without IC had a similar effect. An immediate response was seen in both groups, which supports the concept that a metabolic target might be of value. Patients increased respiration supported by complex II. In contrast to the older adults, in whom an increased mitochondrial respiration supported by electron transferring flavoprotein and complex I was observed. Secondly, we performed a prospective randomized trial in patients with IC. The objective was to see if one instruction of "Five plus" or if one instruction of walking three times a week had an effect on walking performance, peripheral hemodynamics, mitochondrial respiration and mitochondrial content. Only the "Five plus" group increased walking performance and mitochondrial content, without increasing the total blood flow at follow-up eight weeks later. No changes were found in the walking group. Thirdly, when combining the patients from the second study we found that there were negative and positive responders in both exercise groups with changes in walking ability either way. Negative responders decreased mitochondrial respiration mainly supported by electron transferring flavoprotein and complex I, while the positive responders increased mitochondrial content. Changes in peak walking time to exercise seemed to correlate to changes in mitochondrial respiration supported by electron transferring flavoprotein, complex I and oxphos coupling efficiency. Five plus might be a new alternative of unsupervised home-based exercise for patients with IC. This new training modality stimulates muscle mitochondria by increasing mitochondrial content but exercise seems not to be beneficial in all patients with IC.