Combinatory strategies for promoting tissue remodelling and endogenous plasticity after experimental ischemic stroke

Abstract

Ulike strategier for å fremme regenerering og endogen plastisitet i hjernen etter eksperimentelt iskemisk slag Hjerneslag er på verdensbasis en av sykdommene som rammer flest mennesker i tillegg til å ha høy dødelighet. Vi kan kategorisere hjerneslag i to hovedtyper; slag forårsaket av en blødning i hjernevevet, eller slag forårsaket av en blokkering av blodtilførselen i hjernen, også kalt iskemiske slag. De fleste pasienter som rammes av slag, rammes av iskemiske slag, enten ved trombose eller en embolisme som begge innebærer at plakk eller en blodpropp føres med blodstrømmen opp i hjernen og blir sittende fast der. Per i dag er det kun trombolyse, oppløsning av blokkeringen i arterien med tissue plasminogen activator (tPA), som er godkjent som klinisk behandling av slagpasienter. Dessverre er tPA kun effektivt i et kort tidsrom på ca. 3-4,5 timer etter blodtilførselen opphører, noe som fører til at mange pasienter ikke kan motta denne typen behandlingen grunnet forsinket ankomst til sykehuset. Med økende levealder og en økende eldre befolkning forventes det også at antallet nye slagtilfeller vil bli flere i årene som kommer. Sykdomsutviklingen og patologien til iskemiske slag er en sammensatt prosess som utvikler seg over tid, i tillegg til store forskjeller mellom pasienter, noe som gjør behandling svært utfordrende. En stor del av behandlingen dreier seg derfor i mange tilfeller om rehabilitering etter skaden har oppstått. Dette understreker hvorfor tilnærming til behandling bør fokusere på å kombinere ulike strategier, enten når det gjelder å bremse skadeutviklingen, eller reparere skaden som allerede har oppstått. Humane nevronale stamceller (hNSCs) har vist seg i dyremodeller å ha positiv effekt på mikromiljøet i skadeområdet og på inflammasjon. Det er også en mulighet for at hNSCs kan erstatte noe av det tapte vevet, men også stimulere hjernens eget potensiale for plastisitet og regenerasjon. I arbeidet som er presentert i denne avhandlingen beskrives det ulike tilnærminger til behandling av hjerneslag i eksperimentelle slagmodeller. Hovedmålet med arbeidet har vært a) å kombinere stamcelleterapi enten med andre celletyper eller med farmakologisk behandling for å se om dette øker effekten i forhold til stamcellebehandling alene; b) studere effekten av å modulere inflammatoriske prosesser på utvikling av skaden; c) ta i bruk histologiske metoder for å se på celleimplantatenes overlevelse og integrering i vevet; d) studere hjernens egen (endogene) kapasitet for regenerasjon og effekten av de ovennevnte behandlingene på denne responsen til skade; e) sammenligne to forskjellige dyremodeller og diskutere potensialet for klinisk translasjon ved bruk av disse i slagforskning. I avhandlingen presenteres og diskuteres resultatene av arbeidet, potensialet av å integrere forskjellige behandlinger, samt bruk av dyremodeller med tanke på klinisk translasjon.