Prediction of allergy-related diseases: The prevention of Allergy among Children in Trondheim (PACT) study

Abstract

Norsk sammendrag: Bedre utredning av allergisk sykdom hos barn Allergisk sykdom som astma, høysnue og eksem er blant de aller vanligste kroniske sykdommer hos barn. I utredningen av allergisk sykdom brukes ulike tester som prikktest og måling av spesifikke antistoffer (sIgE) i blodet. I dette doktorgradsarbeidet har jeg sett på om disse to testene kan brukes om hverandre, og om testene er i stand til å forutsi utviklingen av allergi på et senere tidspunkt. I tillegg har jeg sett på ulike typer hvite blodceller og hvilken rolle de kan ha i forebygging av eksem. I den første studien undersøkte vi hvor godt prikktest og sIgE samsvarer når det benyttes for å påvise allergi (eller såkalt sensibilisering) hos barn. En styrke med vår studie er at vi gjorde undersøkelsene hos både friske og syke barn (en såkalt uselektert gruppe). Oftest gjøres slike studier hos bare syke barn, mens testene faktisk brukes både på barn som har og som ikke har allergi. Vi fant at det var lavt til moderat samsvar mellom de to testene for de fleste allergenene (kappa-koeffisienter fra 0.19-0.66). Samsvaret mellom prikktest og sIgE for peanøtt var imidlertid et unntak med svært godt samsvar (kappa koeffisient 0.91). Vi konkluderer med at en ikke uten videre kan bruke disse to testene (prikktest og sIgE) om hverandre for å påvise allergi. I den andre studien undersøkte vi om prikktest og sIgE tatt hos toår gamle barn kunne forutsi utvikling av allergisk sykdom ved seks års alder. Vi fant at barn som hadde positiv prikktest eller sIgE ved to års alder hadde økt risiko for å ha allergisk sykdom ved seks år. Odds Ratio for å få allergisk sykdom ved seks år var 6.5 (95% CI: 2.3-18.6) hvis prikktest var positiv ved to års alder, mens odds ratio var 4.1 (95% CI: 1.9-9.0) hvis sIgE var positiv ved to års alder. Det ble ikke funnet statistisk signifikante forskjeller i den prediktive verdien for de to metodene når de ble benyttet for å forutsi enhver allergisk sykdom, eller for å forutsi eksem eller astma. Imidlertid var sIgE litt bedre enn prikktest som prediktor for høysnue. Den tredje studien benyttet blodprøver fra barn som deltok i den randomiserte kontrollerte studien «Probiotics in the prevention of allergy among children in Trondheim (ProPACT). Resultatene fra denne studien har tidligere vist at hvis mor drikker ett daglig glass med surmelk som inneholder probiotiske bakterier i siste del av svangerskapet og de første månedene etter fødsel reduseres forekomsten av eksem hos barna med 40%. For å se nærmere på mekanismen bak denne reduksjonen av eksemforekomst som probiotika ga, undersøkte vi andelen av forskjellige hvite blodceller (T-hjelper celler) i blodprøver fra barna ved tre måneders alder. Vi fant at andelen Th22 celler var redusert hos barn av mødre som fikk probiotika sammenliknet med de som fikk placebo (median 0.038 vs 0.064, p=0.009). Videre hadde barn med eksem høyere andel Th22 celler (p<0.001). Det var ikke statistisk signifikante forskjeller i andel av de andre T-hjelper cellene som ble undersøkt, eller i Th1/Th2 ratio mellom probiotika og placebogruppen. De andre T-hjelper cellene var heller ikke assosiert med eksem. Denne studien viste at reduksjon i Th22 celler delvis kunne forklare den reduserte forekomsten av eksem hos de barna som ble eksponert for probiotika. Dette doktorgradsarbeidet har gitt viktig ny kunnskap om nytten av de diagnostiske testene prikktest og sIgE ved utredning av allergisk sykdom hos barn, og om mekanismene bak utvikling og forebygging av eksem.

Summary Allergy-related diseases such as atopic dermatitis, asthma and allergic rhinoconjunctivitis are among the most common chronic diseases in children. Allergen-specific tests such as Skin Prick Test (SPT) and specific IgE (sIgE) are widely used methods as part of the diagnostic work-up. Their clinical utility and agreement have mostly been assessed in selected patient populations, such as in specialist out-patient clinics. However, there has been a lack of knowledge on agreement of SPT and sIgE when used in a community setting, even though the tests are widely, and often interchangeably, used on children in a community setting. In paper I, we addressed this lack of knowledge and studied the agreement between the sIgE and SPT for common allergens in an unselected cohort of two-year-old children. The agreement was poor to moderate for most allergens (kappa coefficients ranging from 0.19- 0.66). The exception was the agreement between SPT and sIgE for peanuts with a high agreement (kappa coefficient 0.91). This study demonstrated that the tests should not be used interchangeably. However, the tests may complement each other. If the first test is inconsistent with clinical findings, then sensitization should be evaluated by the other method. In paper II we compared the value of sIgE and SPT at two years of age in predicting later development of allergy-related diseases. Children sensitized child at two years had increased risk of allergy-related disease at six years. Odds Ratio for any allergy-related disease at six years was 6.5 (95% CI: 2.3-18.6) if positive SPT, and 4.1 (95% CI: 1.9-9.0) if positive sIgE. Comparisons of area under the curve (AUC) of the receiver operating characteristic curves analysis showed no significant difference between SPT and sIgE for prediction of allergyrelated disease at six years when all three diseases were combined, but for allergic rhinoconjunctivitis sIgE was slightly better than SPT (AUC 0.73 versus AUC 0.60, p=0.03)). This showed that SPT and sIgE had comparable predictive capabilities. In the randomized double-blinded controlled trial, the “Probiotics in the Prevention of Allergy among Children in Trondheim” (ProPACT) study, maternal probiotic supplementation reduced the cumulative incidence of atopic dermatitis in children with about 40%. The mechanisms for this reduction were not clear. In paper III, we examined whether maternal probiotic supplementation affected the proportions of T helper (Th) cell subsets in three-month-old children from the ProPACT study, and whether this was a potential mediator of the preventive effect on atopic dermatitis development in the two first years of life. The proportion of Th22 cells was reduced in children in the probiotic group compared to the children in the placebo group (median 0.038 vs 0.064, p=0.009). The proportion of Th22 cells was increased in children with atopic dermatitis (p<0.001). There were no significant differences in the proportions of other Th subsets or the Th1/Th2 ratio between the probiotics and placebo groups, nor were the other Th subsets associated with development of atopic dermatitis. This study showed that maternal probiotics affected the Th22 cell proportion, and mediation analysis suggested that this might have been a mechanism for the preventive effect on atopic dermatitis development in the children. In conclusion, the three presented studies have added new knowledge to the comparability of SPT and sIgE tests, and the predictive value of the tests for allergy-related diseases in children, and have shed light on the underlying immunological mechanisms of probiotics preventive effect on atopic dermatitis.