Cycle acceleration and suicide attempt in patients with bipolar disorder

Abstract

Sammendrag av avhandlingen:

Bipolar lidelse kjennetegnes av både depresjoner og hypomanier eller manier i sykehistorien. Det er ofte uforutsigbart når neste sykdomsepisode kommer. Noen pasienter opplever at de friske periodene mellom sykdomsepisoder forkortes gjennom sykdomsforløpet. Dette fenomenet kalles syklusakselerasjon. Selvmordsforsøk forekommer hyppig blant pasienter med bipolar lidelse, og er nært beslektet med gjennomført selvmord. Forebygging av nye sykdomsepisoder og risikoreduserende tiltak mot selvmordsatferd er de viktigste elementene i behandlingen av mennesker med bipolar lidelse. Studiene i denne avhandlingen har hatt som mål å undersøke risikofaktorer for noen av de mest alvorlige utfallsmålene ved bipolar lidelse, nemlig selvmordsforsøk og syklusakselerasjon. I tillegg ønsket vi å undersøke kandidatgener for selvmordsforsøk hos pasienter med bipolar lidelse og beslektede alvorlige psykiske lidelser. Pasienter har blitt rekruttert gjennom to store norske samarbeidende tverrsnittstudier. Studie I og II i denne avhandlingen er basert på fortløpende akuttinnlagte pasienter med bipolar lidelse fra St Olavs Hospital, avd. Østmarka, som har hele Sør-Trøndelag som opptaksområde. I kandidatgenanalysen i studie III er også pasienter med schizofreni og andre beslektede alvorlige psykiske lidelser inkludert. Diagnoser fulgte DSM-IV kriterier. Sosiodemografiske og kliniske data ble innsamlet gjennom systematiske studieintervju. I Studie I ble det laget en klinisk prediktormodell for å kunne identifisere pasienter som rapporterte syklusakselerasjon. Risikofaktorer i denne modellen var økende alvorlighet av nye affektive episoder, kvinne, hypomani/mani utløst av antidepressiva/alkohol og bipolar lidelse type 2. Denne modellen kan være nyttig for å identifisere pasienter med en alvorlig progressiv form av lidelsen. Alle faktorene er isolert sett assosiert med økt tilbakefall av nye episoder. Våre data kan passe med hypotesen om at bipolar lidelse er en neuroprogressiv sykdom. I Studie II fant vi at 46 % av de akuttinnlagte pasientene med bipolar lidelse hadde gjort minst ett alvorlig selvmordsforsøk i løpet av livet. Sammenlignet med de uten selvmordsforsøk var disse pasientene karakterisert med en sykehistorie dominert av depresjoner, de hadde mer alkohol- og rusmiddelmisbruk, flere hadde egne barn, flere hadde affektiv lidelse og alkoholmisbruk i familien, flere hadde opplevd å få bipolare episoder utløst av antidepressive medikamenter og/eller alkohol og de rapporterte dårligere generell funksjonsevne det siste året. De som ikke hadde gjort selvmordsforsøk hadde flere innleggelser for mani og var hyppigere innlagt for psykoser. Disse faktorene kan danne grunnlag for risikovurdering av selvmordsatferd hos en subgruppe av pasienter med bipolar lidelse. Videre testet vi en hypotese om at felles kjente sårbarhetsgener for bipolar lidelse og schizofreni kan være hyppigere forekommende blant pasienter med selvmordsforsøk enn blant de uten selvmordsforsøk. Vi fant at den ene av de tre felles genetiske risikovariantene for både bipolar lidelse og schizofreni var assosiert med selvmordsforsøk (rs2239547 (ITIH3/4-regionen)). En funksjonell årsak som kan forklare sammenhengen er ikke kjent, men funnet er spesielt interessant sett i lys av ITIH3/4-regionens involvering i inflammasjonsprosesser. Hvis funnet i denne studien blir replikert, kan det bidra til økt forståelse av molekylære mekanismer for selvmordsatferd hos mennesker med alvorlige psykiske lidelser.

Summary of the thesis: Bipolar disorder (BD) is characterized by recurrent episodes of depression and hypomania / mania. Recurrence of new episodes is often unpredictable. Some patients with BD experience a progressive course of illness where the syndrome-free intervals between affective episodes shorten with time. This phenomenon is termed cycle acceleration. Suicide is a significant cause to the excess mortality in bipolar disorder. Cycle acceleration and suicide attempt are two major issues of concern at all levels in providing treatment for patients with bipolar disorder. The aims of this thesis were to find risk factors related to cycle acceleration and suicidal behaviour in acutely admitted patients with bipolar disorder, and to find candidate genes for suicidal behaviour across several serious psychiatric disorders. The thesis consists of two explorative studies of acutely admitted patients with bipolar disorder. Study I is on cycle acceleration and Study II is on suicide attempt. The third study is a hypothesis-driven molecular genetic study of candidate genes for suicide attempt in patients with bipolar disorder, schizophrenia and related psychiatric disorders. The patient samples were included through two large Norwegian multi-centre studies. Severely affected patients, represented by a unique cohort of consecutively admitted patients from a defined catchment area, were included and analysed in Study I and II. A larger sample was needed for the genetic study, why also outpatients and psychiatric disorders with shared genetic and clinical features with bipolar disorder were included in Study III. The patients were diagnosed with the SCID-I interview. Socio-demographic and clinical data were harvested through structured interviews. In Study I we computed a predictor model to identify patients who reported a history of cycle acceleration. Risk factors in this model were increasing severity of affective episodes, BD II, AD and / or alcohol-induced hypomanic / manic episode and female sex. These results are in line with previous findings of BD patients with rapid cycling, but have to our knowledge only sparsely been studied in relation to the quality of acceleration of subsequent episodes included in the definition of cycle acceleration and never in acutely admitted patients. Thus, the current risk factors may be useful in assessing a progressive course of BD as well in providing clinical entities for future studies of progressive pathways of recurrence in BD. In Study II, 46 % of the acutely admitted patients with BD reported a history of at least one serious suicide attempt. These patients were characterized by a predominant depressive course of disease, lifetime alcohol and/or substance use disorder, family history of alcohol abuse and/or affective disorder, having own children and lower level of functioning between episodes during the past year compared to his/her usual level of functioning, but less limitation of current occupational functioning. Suicide attempt was less likely in patients with a preponderant manic or psychotic course of the illness. These factors may be signs of a clinical subgroup at risk of suicidal behaviour, and seem to be important for suicide risk assessment in BD patients admitted to acute psychiatric departments. The most important finding in Study III was a significant association between a SNP in the ITIH3/4-region (rs2239547) and suicide attempt in severe mental disorders. This result indicates that some of the suicide attempt sub-phenotype in patients with BD, SCZ and related psychosis spectrum disorders may be accounted for by genetic variation at the ITIH3/4- region, one of the strongest supported candidate gene regions for SCZ and BD. An underlying mechanism of the association between the ITIH3/4-region and suicidal behaviour in these psychiatric disorders is unknown. The ITIH-proteins are involved in neuroinflammation and epidemiological data support an immunological component to risk of suicidal behaviour. If the association between the ITIH3/4-region and suicidal behaviour is replicated it may add to the understanding of molecular mechanisms of suicidal behaviour among people with severe psychiatric disorders.