The Effect of Structural Differences in PLX3397 and DCC-3014 on CSF1R Affinity and Pharmaceutical Properties: A Comparative Study

Abstract

Proteinkinaser er involvert i flere av de grunnleggende reaksjonene i celler, og er videre sett i sammenheng med flere sykdommer. De siste tiårene har de derfor fått mye oppmerksomhet i legemiddelutviklingen, hvor målet er å regulere unormal cellulær aktivitet. En av disse kinasene er kolonistimulerende faktor 1-reseptor (CSF1R), hvor unormal CSF1R signalisering er knyttet til mange sykdommer, hvorav en er tenosynovial kjempecelletumor (TGCT). Ved å inhibere CSF1R hos pasienter som lider av kompliserte tilfeller av TGCT, har studier vist at størrelsen på svulstene reduseres. Denne oppgaven har undersøkt og sammenlignet, basert på publisert litteratur, to CSF1R-inhibitorer, PLX3397 og DCC-3014, som begge er knyttet til TGCT. PLX3397 er et godkjent legemiddel av FDA, mens DCC-3014 er et lovende legemiddel som foreløpig undersøkes i kliniske studier. Basert på antatte interaksjoner og tilgjengelige data tilhørende farmasøytiske egenskaper, ser det ut til at DCC-3014 er bedre egnet til å brukes som behandling for TGCT som ikke egnet for kirurgi. Det er dog for tidlig å konkludere, da data fra den kliniske studien som er i fase III (NCT05059262) ikke enda er publisert eller fullført.

Protein kinases are involved in many of the fundamental reactions in cells, and further implicated in several diseases. Hence, they have become drug targets with major attention during the last decades, where the goal is to regulate abnormal cellular activity. One of these kinases are Colony-Stimulating Factor-1 Receptor (CSF1R), where an abnormal CSF1R signaling is linked to many diseases, one of which is tenosynovial giant cell tumor (TGCT). By inhibiting CSF1R in patients suffering from complicated cases of TGCT, studies have shown that the size of the tumors decreases. This thesis has investigated and compared, based on published literature, two CSF1R inhibitors, PLX3397 and DCC-3014, both of which are linked to TGCT. PLX3397 is an approved drug by the FDA, whereas DCC-3014 is a promising drug currently undergoing clinical trials. Based on presumed interactions and currently available data regarding pharmaceutical properties, it seems like DCC-3014 is better suited to be used as a treatment for TGCT not amenable to surgery. However, it is to early to make a conclusion since data from the phase III clinical trial (NCT05059262) is not yet published nor finished.