What underlying mechanisms led the dissociative anesthetic ketamine to be clinically recognized as an antidepressant?

Abstract

Ketamin har vært kjent i medisinsk praksis i flere tiår som et dissosiativt anestesimiddel. På 2000-tallet ble det observert at subanestetiske doser hadde en effekt på pasienter med depressive lidelser. Disse dosene hadde rask virkningstid og ble senere oppdaget å være fordelaktige fremfor SSRI-antidepressiver. I 2019 ble det godkjent at ketamin kunne brukes som medisin mot depresjon. Denne avhandlingen vil gi en kontekstuell bakgrunn av ketamin og dets utvikling til et klinisk viktig antidepressivt middel. Diskusjonsdelen vil ta for seg den underliggende mekanismen som utgjør denne effekten. Til tross for pågående forskning, forblir de nøyaktige prosessene når ketamin administreres i subanestetiske doser uklare på grunn av kompleksiteten til NMDA-reseptorene. Det antydes at ketamin modulerer glutamatnevrotransmisjon ved disse dosene, noe som fører til stimulering av AMPA-glutatreseptorene og deretter en økning av glutamatnivåene i hjernen. Denne mekanismen gjenoppretter synaptiske tilkoblinger i hjerneregioner som har muligens blitt dysregulert av depresjonen pasienten opplever. Imidlertid er det indikert motstridende funn og foreslåtte alternative mekanismer som gir uttrykk for at det kan være flere virkningsmekanismer som fører til ketamins antidepressive effekter.

Ketamine has been used in medical practice for decades as a dissociative anesthetic. Research into its pharmacological properties began in the 2000s when it was observed that subanesthetic doses had a significant effect on patients with depressive disorders. These doses gave rapid-acting antidepressant responses and were later found to benefit individuals with treatment-resistant depression. In a recent significant development, ketamine was approved as a medication for depression in 2019. This thesis will provide a contextual background of ketamine and its progression from its origin to its current clinical relevance as an antidepressant. The discussion will focus on the underlying mechanism responsible for the antidepressant response. Despite ongoing research, the precise processes involved when ketamine is administered at subanesthetic doses remain elusive due to the complexity of the NMDA receptors. It is suggested that ketamine modulates glutamate neurotransmission at these doses, leading to the stimulation of AMPA glutamate receptor and subsequent increase of glutamate levels. This mechanism facilitates the restoration of synaptic connectivity in brain regions dysregulated by depression disorders. However, conflicting findings and proposed alternative mechanisms indicate the presence of multiple contributors to ketamine’s antidepressant effects.