Copper-64 radiopharmaceuticals for theranostics of hypoxic tumors

Abstract

English summary Tumor hypoxia (oxygen deficiency) is a poor indicator in cancer as it associates with disease progression, recurrence, metastasis, and treatment resistance. Hypoxia occurs in most solid tumors, however, methods for detection and treatment of hypoxic tumors remain limited. Recent advances in molecular imaging, in particular positron emission tomography (PET), have demonstrated to be a powerful tool in cancer diagnostics and may be used to assess tumor hypoxia. Meanwhile, treatment with radiopharmaceuticals has evolved into a viable option for cancer patients. Using a suitable radionuclide, the idea of cancer theranostics emerged by combining both the diagnostic and therapeutic aspects of nuclear medicine, providing a unique opportunity to simultaneously detect and target hypoxic tumors. One such radionuclide is Cu-64, and in this work the potential of Cu-64 radiopharmaceuticals as theranostic agents for hypoxic tumors was evaluated using in vitro and in vivo experimental models. The first part of this work summarized the existing Cu-64 radiopharmaceuticals, [64Cu][Cu-diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone)] (64Cu-ATSM) and ionic Cu-64 salts, for theranostics of hypoxic tumors in preclinical and clinical studies. Before conducting experimental studies, we developed a production and synthesis process for Cu-64 radiopharmaceuticals. Subsequently, a novel Cu-64 radiopharmaceutical, 64Cu-elesclomol, was synthesized for the first time. The potential of 64Cu-elesclomol as a theranostic agent for hypoxic tumors was evaluated in in vitro and in vivo experimental cancer models. Finally, the underlying biological mechanisms of 64Cu-elesclomol and 64Cu-ATSM in normoxia or hypoxia was elucidated using kinase activity profiling. Overall, the results of 64Cu-elesclomol as a theranostic agent for hypoxic tumors are encouraging and warrant further studies. PET imaging of tumor hypoxia with 64Cu-elesclomol was feasible, although further validation of hypoxia selectivity is needed. 64Cu-elesclomol demonstrated significantly higher anticancer potential than current Cu-64 radiopharmaceuticals.

Norsk sammendrag Tumorhypoksi (oksygenmangel) er assosiert med sykdomsprogresjon, tilbakefall, spredning og behandlingsresistens i kreft. Hypoksi forekommer i de fleste solide tumorer, men likevel er metoder for påvisning av tumorhypoksi begrenset. Fremskritt i molekylær avbildning, spesielt innen positronemisjonstomografi (PET), har vist seg å være lovende for deteksjon av tumorhypoksi. Parallelt har også kreftbehandling med radioaktive legemidler utviklet seg til et nytt behandlingsalternativ for kreftpasienter. Ved bruk av egnede radionuklider har ideen om kreftteranostikk dukket opp. Teranostikk består av kombinasjonen av diagnostikk og terapi ved hjelp av nukleærmedisin, og gir en unik mulighet til å samtidig detektere og målrette behandling av hypoksiske tumorer. Et slikt radionuklid er Cu-64, og i dette arbeidet ble potensialet til radioaktive legemidler basert på Cu-64 som teranostisk agent for hypoksiske tumorer utforsket ved hjelp av eksperimentelle modeller. I første del av dette arbeidet ble forskningen innen eksisterende radioaktive legemidler basert på Cu-64 for teranostikk av hypoksiske tumorer i prekliniske og kliniske studier oppsummert, der vi fokuserte på [64Cu][Cu-diacetyl-bis(N4-metyl-tiosemikarbazon)] (64Cu-ATSM) og ioniske Cu-64-salter. Før vi kunne gjøre eksperimenter, utviklet vi en produksjons- og synteseprosess for radioaktive legemidler med Cu-64. Deretter ble et nytt Cu-64-basert radioaktivt legemiddel, 64Cu-elesclomol, syntetisert for første gang. Potensialet til 64Cu-elesclomol som en teranostisk agent for hypoksiske tumorer ble studert ved hjelp av eksperimentelle kreftmodeller. Til studerte vi de underliggende biologiske mekanismene til 64Cu-elesclomol og 64Cu-ATSM ved bruk av kinaseaktivitetsprofilering. Samlet sett viser resultatene at 64Cu-elesclomol er en lovende teranostisk agent for hypoksiske tumorer, noe som rettferdiggjør videre studier. PET-avbildning av tumorhypoksi med 64Cuelesclomol viste seg å være gjennomførbart, selv om det fortsatt trengs flere studier rundt spesifisitet. 64Cu-elesclomol viste betydelig høyere terapeutisk potensiale enn de nåværende radioaktive legemidlene basert på Cu-64.