Exploring Different Software Workflows to Optimise Biomarker Inference for Boolean Model Calibration and Drug Synergy Predictions

Abstract

Identifisering av presise biomarkør aktiviteter fra biologisk data er en utfordring i systembiologiske metoder som tar i bruk persontilpassede logiske modeller for individbasert kreftbehandling. Til tross for fremveksten av programvareverktøy som analyserer genuttrykk og protein aktiviteter, forblir identifisering av presis biomarkør aktivitet en utfordring i translasjonsforskning. Denne masteroppgaven benytter logisk modellering og programvareverktøy for å analysere omikk data til aktivitetsnivåer, kombinert med DrugLogics-algoritmen som en løsning på dette problemet. Ved å evaluere fire forskjellige programvareverktøy for identifisering av presise biomarkører fra transkripsjonsdata, har denne oppgaven som mål å forbedre effektiviteten av in silico identifisering av biomarkør aktiviteter som kan utnyttes for å tilpasse logiske modeller i DrugLogics-algoritmen, og legge grunnlaget for at de kan benyttes i personlig kreftbehandling. Funnene fra dette prosjektet tilbyr et rammeverk for å velge effektive programvareverktøy for presis biomarkør identifisering, og danner et grunnlag for fremtidig forskning på in silico biomarkør identifisering fra biologisk data. Utviklede skript automatiserer aspekter av in silico identifisering av biomarkører, og tilbyr sømløs dataintegrasjon i DrugLogics-algoritmen. Resultatene viser at CONSENSUS var det mest presise og robuste verktøyet for identifisering av presise aktivitetsnivåer for tilpassing av logiske modeller i DrugLogics-algoritmen. Programvareverktøyene ULM og MLM viste også potensial som gode alternativer, men demonstrerte økt sensitivitet ovenfor parameterinnstillinger og datasettkvalitet. Videre forsking anbefales for å undersøke bruken av deler av biomarkørene identifisert av verktøyet PROFILE i kombinasjon med CONSENSUS aktiviteter. Optimale verktøy-spesifikke parametere for presis identifisering ble identifisert som bruk av ‘read counts’ for CONSENSUS, MLM og ULM. Å bruke det regulatoriske nettverket CollecTRI, og opprettholde en relativt lav p-verditerskel kan også foretrekkes med disse verktøyene, for å oppnå konsistent biomarkør identifisering. For PROFILE kan bruk av normalisert data være fordelaktig. Eksterne faktorer som datakvalitet, begrensninger ved logiske modeller og statistiske parametere kan imidlertid ha innvirkning på konklusjonene som kan trekkes fra disse resultatene. Ved å evaluere programvareverktøy for å identifisere presise biomarkør aktiviteter, viser resultatene fra denne masteroppgaven potensialet for å utnytte in silico metoder for kalibrering av logiske modeller i DrugLogics-algoritmen, og åpner mulighetene for mer effektive og individuelt tilpassede kreftbehandlingsstrategier.

Accurate inference of intracellular signalling activity from omics data poses a challenge in systems biology approaches that leverages logical modelling for personalising cancer treatments. Despite the emergence of software tools analysing data on gene expression and protein levels, ensuring the quality of activity inference remains a challenge in translational research. This master's thesis focuses on using logical modelling, software tools and the DrugLogics pipeline as a solution to this problem. By evaluating four different software tools in inferring high-quality biomarker activities from transcriptomics data, this thesis aims to enhance the accuracy and effectiveness of in silico biomarker inference that can be used to personalise logical models within the DrugLogics pipeline. The findings of this project offers a framework for selecting suitable software tools for high-quality inference, and lay the groundwork for future research on improving computational activity inference from omics data. Developed scripts automate aspects of the biomarker inference process, and facilitate seamless data integration into the DrugLogics pipeline. The thesis work identified CONSENSUS as the most consistent and robust software tool in inferring biomarker activities for calibrating logical models in the DrugLogics pipeline. The software tools ULM and MLM also displayed potential as alternative options, but were found to be sensitive to parameter settings and dataset characteristics. Further investigation is recommended for subsets of activities from the PROFILE software, in combination with CONSENSUS activities. Optimal tool-specific parameters for precise inferences were identified, including the recommended expression count measure 'read counts' for CONSENSUS, MLM and ULM. Utilising the gene regulatory network CollecTRI and having a relatively strict p-value threshold may also be preferred with these tools, to obtain consistent inference results. If the PROFILE software is used, normalised expression data may be preferred. However, it is acknowledged that external factors, such as data characteristics, model limitations, and statistical measures may influence the conclusions drawn from the results. By evaluating software tools in inferring accurate biomarker activities from omics data, the findings of this master's thesis highlight the potential of leveraging in silico methods for logical model calibration in the DrugLogics pipeline, paving the way for more effective and personalised cancer treatment strategies.