| dc.description.abstract | Adoptiv celleterapi (ACT) er en lovende behandling mot flere typer kreft ved bruk av infusjon av tumor-spesifikke cytotoxiske T-celler. De infiltrerte T-lymfocyttene i ACT er typisk høyt differensierte, med kort overlevelsespotensial og induserer høy effektorfunksjon ved injeksjon. Kompakte masser av kreftceller i solide svulster forårsaker imidlertid T-celleutmattelse og redusert effektivitet for svulsteliminering, noe som gjør at ACT ikke er optimalt for pasienter med solide svulster. Mindre differensierte T-celler, som stamminne T-celler (TSCM) og sentralminne T-celler (TCM) har vist seg å ha økt cytotoksisk effekt sammenlignet med T-cellene som brukes i dag. Disse minne-subtypene har evnen til å overleve i lang tid og produsere tilstrekkelig med celler med høy effektorfunksjon, noe som gjør de til gode kandidater i ACT mot solide svulster. Foreløpig er det ingen konsensus for produksjon av disse langtidslevende minne T-cellene. Dette kan skyldes mangelen på et lymfeknute-lignende cellemiljø og tidsbestemte signaler, som er avgjørende for optimal T-celleutdanning in vivo. Denne studien utviklet en lymfeknute-lignende ko-kultur bestående av fibroblastiske retikulære celler (FRCs), aktiverte dendrittiske celler (DCs) og naïve T-celler. Dette mikromiljøet bidro til antigenpresentasjon av DCs samt FRC-kommunikasjon, noe som resulterte i T-celleaktivering og generering av sentralminne T-celler (CD44+/CD62L+), som var i stand til å indusere sterk immunrespons ved reaktivering. Videre ble det funnet at ko-kulturen ga større mengder sentralminne T-celler sammenlignet med IL-7/IL-15 dyrkede celler, som er en av tilnærmingene som brukes til å generere unge minneceller i dag. Resultatene antyder den høye relevansen av å skape et lymfeknute-lignende mikromiljø for å generere langtidslevende T-cellesubtyper. Selv om flere ekperimenter kreves for å oppnå mer presise kulturforhold og for å tillate påvisning av alle individuelle subtyper, ga denne studien innsikt i etableringen av en ny tilnærming for å forbedre immunoterapi for kreft. | |
| dc.description.abstract | Adoptive cell therapy (ACT) is a promising treatment against several types of cancers through the infusion of tumor-specific cytotoxic T cells. The infiltrated T lymphocytes in ACT are typically highly differentiated, with short survival potential, and induce high effector functions upon injection. However, the compact masses of cancer cells in solid tumors are causing T cell exhaustion and reduced effectiveness for tumor elimination, making ACT not optimal for patients with solid tumors. Less differentiated T cells, such as stem cell memory (TSCM) and central memory (TCM) T cells, have shown to have an increased cytotoxic effect compared to the T cells utilized today. These memory subsets have the capacity to persist for a long time and sufficiently produce cells with high effector functions, making them as great candidates in ACT against solid tumors. Currently, there is no consensus on producing these long-lived memory T cells. This may be attributed to the lack of a lymph node-like immunostimulatory microenvironment, including different cell interactions and timed signals which are crucial for proper T cell education in vivo. To address this issue, it has been developed a lymph node-like co-culture that incorporates isolated fibroblastic reticular cells (FRCs), activated dendritic cells (DCs), and naïve T cells. In this microenvironment, antigen-presentation by DCs, in combination with FRC communication, facilitated T cell activation and generation of central memory T cells (CD44+/CD62L+), able to induce strong immune responses upon re-activation. Furthermore, it was found that the co-culture yielded greater quantities of central memory T cells compared to IL-7/IL-15 cultivated cells, which is currently one of the approaches used to generate young memory T cells. The results suggest the high relevance of the creation of a lymph node-like microenvironment to generate long-lived T cell subsets. Although several experiments are required to obtain more precise culture conditions and to allow the detection of all individual subtypes, this study provided insight into the establishment of a new approach to improving immunotherapy for cancer. | |