The Role of TG2-IgG in the Diagnosis of Celiac Disease

Abstract

Bakgrunn: Cøliaki er en immunmediert sykdom i tynntarmen, som utløses av gluten i kosten. Dagens kliniske retningslinjer anbefaler at man tester for nivået av totalt immunoglobulin type A (IgA), samt spesifikk transglutaminase 2 (TG2) -IgA antistoffer i screeningen for cøliaki. Bare når alvorlig IgA mangel er funnet, er IgG-basert testing anbefalt. I en pilotstudie for validering av et kombinert screening-assay for TG2-IgA/IgG, fant vi cøliakipasienter som primært responderte med TG2-IgG antistoffer og ikke TG2-IgA, selv ved IgA suffisiens. Disse vil risikere å aldri bli diagnostisert med dagens retningslinjer. Mål: Målet med denne studien var å undersøke tilleggsgevinsten av å teste for TG2-IgG ved siden av TG2-IgA, i den innledende screeningen for cøliaki i den generelle befolkningen. Metode: Denne studien baserer seg på den fjerde helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT4), en populasjonsbasert kohortstudie med rundt 56000 voksne deltagere fra gamle Nord-Trøndelag fylke. Serumprøver ble analysert med vårt kombinerte TG2-IgA/IgG assay, og de seropositive deltagerne ble tilbudt bekreftende undersøkelser med endoskopiske biopsier fra tolvfingertarmen. Cøliaki ble diagnostisert ved funn av atrofi av tarmtotter (Marsh grad ≥ 3a), dersom alternative årsaker var utelukket. Prevalensen av TG2-IgG responderende deltagere med cøliaki og den positive predikative verdien (PPV) for TG2-IgG hos TG2-IgA negative ble beregnet. Resultater: Serum fra 55651 deltagere ble analysert, og 1107 (2 %) ble funnet å være seropositive. Histologisk undersøkelse av de seropositive avslørte cøliaki hos 403 (67,9 %) av de undersøkte deltagerne (n = 688). Primær TG2-IgG respons ble funnet hos 75 deltagere (12,6 %), hvorav fire (1 %) fikk cøliaki bekreftet. Ingen av deltagerne med primær TG2-IgG respons, som fikk bekreftet cøliaki, hadde IgA mangel. PPV-en for TG2-IgG for cøliaki hos TG2-IgA negative individer ble beregnet til å være 5,3% (95 % konfidensintervall: 3,5-7,1). Konklusjon: Vi har funnet av en liten gruppe individer med cøliaki som risikerer ikke å bli diagnostisert om man følger dagens kliniske retningslinjer, grunnet primær TG2-IgG respons i fravær av IgA-mangel. Vi fant likevel at TG2-IgG var for upresis til selektivt å identifisere disse individene i innledende screening i den generelle voksne befolkningen.

Background: Coeliac disease (CD) is an immune-mediated disorder of the small intestine triggered by dietary gluten. Current clinical guidelines recommend testing for total immunoglobulin type A (IgA) levels and specific transglutaminase 2 (TG2) -IgA antibodies in screening for CD. Only when severe IgA deficiency is detected, IgG-based testing is recommended. In a pilot study for validating a dual TG2-IgA/IgG screening assay, we found CD patients primarily responding with TG2-IgG antibodies and not TG2-IgA, despite IgA sufficiency. Thus, these patients risk never being diagnosed. Aims: The aim of this study was to investigate the additional benefit of testing for TG2-IgG alongside TG2-IgA in the initial screening for CD in adults. Methods: This study was based on the fourth Trøndelag Health Study (HUNT4), a population-based cohort study of ca. 56,000 adult inhabitants of the former Nord-Trøndelag County, Norway. Serum samples were analyzed with our dual TG2-IgA/IgG assay, and seropositive participants were offered confirming examination of endoscopic biopsies of the duodenum. CD was diagnosed if villous atrophy (Marsh grade ≥ 3a) were found, and alternative causes ruled out. The prevalence of TG2-IgG responding CD participants and the positive predicative value (PPV) of TG2-IgG in TG2-IgA negative individuals were determined. Results: Serum from 55,651 HUNT4 participants were analyzed, and 1107 (2%) were found to be seropositive. Histologic evaluation of 688 of the seropositive revealed CD in 403 (67.9%) of the participants. Primary TG2-IgG response was found in 75 (12.6%) participants, four (1%) of which had CD confirmed. None of participants with CD primarily responding with TG2-IgG were IgA deficient. The PPV calculated for TG2-IgG was 5.3% (CI 95%: 3.5-7.1) for CD in TG2-IgA negative individuals. Conclusion: We demonstrated the existence of a small group of individuals with CD risking not being diagnosed when adhering to current clinical guidelines, due to primary TG2-IgG response in the absence of IgA deficiency. However, we found the diagnostic accuracy of TG2-IgG antibodies to be too poor for selectively identifying these individuals in initial serology screening of the general population.