Comparative analysis of cancers and identification of novel anticancer drug targets using genome-scale metabolic modeling

Abstract

Mange av dagens kreftmedisiner har som mål å hemme cellulære prosesser i kreftvev, noe som uungåelig også påvirker de samme prosessene i friskt vev. Dette resulterer i uønskede og langsiktige bivirkninger for pasienten, samt ytterligere lidelse og tidlig død. Dataverktøy som genom-skala metabolske modeller (GEMs) kan gi ny innsikt i hva som skiller kreftceller fra friske celler, og hvordan dette kan utnyttes for å utvikle mer målrettede behandlingsformer.

I denne oppgaven ble GEMs brukt til å utforske endringene i de metabolske egen-skapene til fem vanlig forekommende kreftformer i både tidlig og sen stadie av kreftprogresjon, samt deres tilsvarende friske vev. Krefttypene som ble undersøkt var brystkreft, livmorhalskreft, lungekreft, bukspyttkjertelkreft, og prostatakreft. Målet var å utforske genetiske og metabolske forskjeller mellom normale celler og kreftceller, og mellom ulike kreftstadier og -typer.

Ulike gendelesjonsanalyser ble utført in silico, inkludert enkle og doble gendelesjoner, hvor essensielle gener ble brukt som surrogater for potensielle medikamentmål. Flere gener ble funnet å være essensielle kun for krefttyper, og ikke for dets tilsvarende friske vev, og disse blir derfor foreslått som potensielle mål-gener for nye kreftmedisiner. Flertallet av målgenene som ble identifisert i denne oppgaven har blitt pekt på som potensielle kreftmedisinmål for ulike kreftformer i andre studier, og framstår derfor lovende for videre forskning. I tillegg presenterer denne oppgaven nye målgener, hvorav noen kan brukes som mål mot flere krefttyper, noe som øker anvendelsesområdet for potensielle nye legemidler. Den doble gendelesjonssanalysen utført på GEMs for brystkreft avslørte en håndfull gener som dannet et syntetisk dødelig genpar med en rekke andre gener, et fenomen som ikke ble observert i det tilsvarende normale vevet med de samme genene. Disse genene peker på metabolske endringer i kreftvevet som kan utnyttes som potensielle medikamentmål.

Funnene i denne oppgaven kan bidra med å peke ut en videre retning for fremtidig kreftforskning, spesielt hvor det kan være gunstig å fokusere eksperimentelle ressurser, og med å belyse bruken av GEMs som en verdifull ressurs i dette arbeidet.

Many currently used anticancer drugs aim to disrupt cellular processes in tumor tissue, inevitably affecting the same processes in healthy tissue. This results in adverse and long term side effects for the patient, as well as additional suffering and early death. Computational tools like genome-scale metabolic models (GEMs) can provide a new insights into what sets cancer cells apart from healthy cells, and how this might be exploited for developing more targeted therapies.

In this thesis GEMs were used to explore the alterations in the metabolic capabilities of five commonly occurring cancers at early and late stages of cancer progression, as well as their healthy tissue counterpart. The cancer types investigated were breast invasive carcinoma, cervical squamous cell carcinoma and endocervical adenocarcinoma, lung adenocarcinoma, pancreatic adenocarcinoma, and prostate adenocarcinoma. The aim was to explore genetic and metabolic differences between normal cells and cancer cells, and between different cancer stages and -types.

Various gene deletion analyses were carried out in silico, including single and double gene deletions, with essential genes used as surrogates for potential drug targets. Several genes were found to be uniquely essential to tumors, and not to the normal tissue counterpart, which are proposed as potential target-genes for anticancer treatment. The majority of the target-genes identified in this thesis have been proposed as potential cancer drug targets for various cancers elsewhere, and therefore holds promise for future research. In addition, this thesis presents novel targets, some of which may be utilized as targets against multiple cancer types, increasing the scope of application of potential new drugs. The double gene deletion analysis performed on breast invasive carcinoma GEMs revealed a handful of genes that formed a synthetic lethal gene pair with numerous other genes, a phenomenon not observed in the normal tissue counterpart with the same genes. These genes points to metabolic alterations in the cancerous tissue that might be exploited as potential drug targets.

The findings in this thesis may provide a sense of direction to guide future cancer research, notably where it may be beneficial to allocate experimental resources, and to emphasise the potential use of GEMs as a valuable resource in this pursuit.