| dc.description.abstract | Sammendrag
Bakgrunn
Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er den vanligste endokrinologiske sykdommen blant kvinner i reproduktiv alder, og rammer opptil 17%. Syndromet kjennetegnes av irregulære menstruasjoner, hyperandrogenisme og polycystiske ovarier. Det er assosiert med overvekt, insulinresistens, infertilitet og svangerskapskomplikasjoner. PCOS er også akkompagnert av endringer i cytokinkonsentrasjoner i serum, både hos gravide og ikke-gravide. Behandling med antidiabetikumet metformin har gunstige effekter hos kvinner med PCOS, og bruken av metformin i svangerskapet øker i omfang. Metforminbehandling i svangerskapet reduserer risikoen for prematur fødsel og sen spontanabort, men det er få studier som har undersøkt langtidskonsekvensene av metformineksponering hos barna. PedMet-studien har vist at barn økt BMI og kjønnsavhengige effekter av metformin eksponering i fosterlivet, men mer forskning er nødvendig for å undersøke om det finnes andre uheldige bivirkninger. Cytokinprofilering i serum har vist seg å være en sensitiv metode for å avdekke immunologiske forandringer grunnet medikamentbruk, overvekt og sykdommer. Målet for denne studien er å undersøke om metforminbehandling i svangerskapet påvirker den generelle og den kjønnsspesifikke immunologiske utviklingen hos de 5-10 år gamle barna som er født av kvinner med PCOS.
Materiale og metode
Denne studien inkluderer barn i alderen 5-10 år født av kvinner med PCOS som var behandlet med (n=66) eller uten (n=74) metformin i svangerskapet. Serumprøvene ble analysert for 27 cytokiner ved bruk av multiplekse magnetisk kule-baserte immunoassay og for høysensitivitets c-reaktivt protein (hsCRP). Cytokindataen ble justert for inter- og intrabrettvariasjoner. Cytokinnivåer ble sammenlignet mellom metformineksponerte og placeboeksponerte barn rundt 8 års alder ved bruk av Mann-Whitney-U test for ikke-normalfordelt data, og korrelasjonsanalyser mellom cytokinnivåer og kroppsvekt ble gjennomført. Hovedkomponentanalyser (PCA) og orthogonalized partial least squares discriminant (PLS-DA) ble brukt for å undersøke multivariate mønstre og sammenligne metformineksponerte med placeboeksponerte barn.
Resultater
Metformineksponering in utero resulterer i en signifikant høyere forekomst av allergi og eksem ved 8 års alder. Den totale cytokinprofilen på tvers av kjønn ble ikke påvirket av metformineksponering i svangerskapet, men høyere serumnivåer av CRP og interleukin-1-reseptorantagonist (IL-1Ra) var assosiert med høyere kroppsvekt. Metformineksponering viste også kjønnsspesifikke effekter. Gutter eksponert for metformin hadde en økt forekomst av allergi, en tendens til høyere vekt og BMI og signifikant høyere serumnivåer av CRP og IL-1Ra sammenlignet med placeboeksponerte gutter. Jenter eksponert for metformin hadde en økt forekomst av eksem og signifikant lavere serumnivåer av de antiinflammatoriske cytokinene IL-10 og IL-13 sammenlignet med placeboeksponerte jenter. Korrelasjonsanalyser av kroppsvekt og cytokinserumnivåer uavhengig av eksponeringsgruppe viste at tyngre jenter hadde høyere serumnivåer av CRP, og lavere serumnivåer av IL-1b, IL-2, IL-5 og IL-13.
Konklusjon
Den økte forekomsten av atopisk sykdom og endret cytokinprofil hos barn eksponert for metformin peker i retning av at metformineksponering i fosterlivet kan ha kjønnsspesifikke effekter på immunsystemet som er påvisbare senere i barndommen. Dette funnet viser at metforminbehandling i svangerskapet skal utføres med forsiktighet. | |
| dc.description.abstract | Abstract
Background
Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrinopathy in women of reproductive age, affecting up to 17 %. The syndrome is characterised by irregular menstruations, hyperandrogenism, and polycystic ovaries. It is associated with overweight, insulin resistance, infertility, and pregnancy complications. PCOS is also accompanied by immunological changes in serum cytokine patterns, both in the non-pregnant state and during pregnancies. The anti-diabetic drug, metformin, has beneficial effects and is increasingly used during pregnancy in women with PCOS. Metformin treatment during pregnancy reduces the risk of preterm birth and late miscarriages, but studies of long-term consequences for the offspring are sparse. The PedMet study has shown increased body mass index (BMI) and gender specific effects in children exposed to metformin in utero, but more research is needed to see if other negative effects exist. Serum cytokine profiling has proven highly sensitive in revealing immunological changes due to medication, overweight and diseases. The aim of this study was to determine if metformin during exposure in utero affects the overall and gender specific immunologic development in the 5-10-year-old children born to women with PCOS.
Materials and methods
The present study includes children, aged 5-10 years, born to women with PCOS that were treated with (n=66) and without (n=74) metformin during pregnancy. Serum samples from the children were analysed for 27 cytokines using multiplex magnetic bead-based immunoassays, and for high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP). The cytokine data was adjusted for inter- and intra-lot variations. Cytokine levels were compared between the metformin and placebo exposed children using Mann-Whitney U test of non-normally distributed data, and the correlation between cytokine levels and body weight was assessed. Principal component analysis (PCA) and orthogonalized partial least squares discriminant analysis (PLS-DA) were performed to determine multivariate patterns and compare metformin and placebo exposed children.
Results
Metformin exposure in utero resulted in a significantly higher incidence of allergy and eczema in the children at around 8 years of age. The overall serum cytokine profile was not affected by metformin exposure in utero, but higher serum levels of CRP and anti-inflammatory IL-1Ra was associated with higher body weight. Interestingly, metformin exposure showed gender specific effects. Boys exposed to metformin in utero had an increased incidence of allergy, a tendency to higher body weight and BMI, and significantly higher serum levels of CRP and IL-1Ra compared to boys exposed to placebo. Girls exposed to metformin in utero had increased incidence of eczema and significantly lower serum levels of the anti-inflammatory cytokines IL-10 and IL-13 compared to placebo exposed girls. When correlating body weight and cytokine serum concentrations regardless of exposure in utero, heavier girls showed higher levels of CRP, and lower levels of IL-1b, IL-2, IL-5, and IL-13.
Conclusion
The higher incidence of atopic disease and the altered immunological state in children exposed to metformin in utero, points to gender specific long-term immunological effects of metformin. This finding warrants caution for use of metformin treatment in pregnancy. | |