Er det økt risiko for cerebral parese hos barn født etter assistert befruktning i Norge?

Abstract

Bakgrunn/mål: Cerebral parese (CP) forårsakes av en ikke-progredierende skade i de motoriske områdene av hjernen før 2 års alder. Den direkte skademekanismen er ofte ukjent, men de mest kjente risikofaktorene for CP er prematuritet, flerlingesvangerskap og intrauterin vekstretardasjon. Assistert reproduksjonsteknologi (ART) er en samlebetegnelse på flere metoder som brukes for å befrukte en eggcelle, og de siste tiårene har vi sett en økende bruk av ART. Tidligere var ART-behandling forbundet med økt risiko for komplikasjoner grunnet en høy andel flerlingesvangerskap etter tilbakeføring av mer enn ett embryo ved in vitro-fertilisering (IVF) og intracytoplasmatisk spermieinjeksjon (ICSI). Dette er imidlertid et fagfelt i sterk utvikling, og forbedrede ART-teknikker der man i større grad kun har satt inn ett embryo ved IVF og ICSI har ført til at andelen flerlingesvangerskap etter ART-behandling har gått ned. Flere studier har vist en økt moderat risiko for CP blant barn født etter ART, en risiko som først og fremst er tilskrevet flerlingesvangerskap og prematuritet. Nyere studier viser nå en tendens til nedgang i risiko for CP blant barn født etter ART, til tross for at behandling med ART har økt betydelig de siste tiårene, og tilskriver dette forbedringer innen perinatal medisin, inkludert forbedrede ART-teknikker.

Formålet med denne studien var å undersøke om det er økt risiko for CP blant barn født etter ART i Norge, samt om det var en tilsvarende økt risiko for CP blant barn født etter ART der barnet var enkeltfødt til termin. I tillegg ønsket vi å undersøke om barn med CP født etter ART hadde en annen fordeling av CP subtyper, og om de hadde mer alvorlige motoriske funksjonsnedsettelser og/eller flere tilleggsvansker sammenliknet med barn med CP født etter naturlig befruktning.

Materiale/metode: Studiepopulasjonen omfatter alle levendefødte barn i Norge født i perioden 1996-2015. Informasjon om levendefødte barn i Norge, samt deres mødre og ART-behandling, ble hentet fra Medisinsk fødselsregister (MFR). Informasjon om barn med CP ble hentet fra Norsk kvalitets- og oppfølgingsregister for cerebral parese (NorCP), og ble koblet med data fra MFR. Deskriptiv statistikk med Pearsons khikvadrattest ble benyttet til å sammenlikne kliniske karakteristika blant barn med CP født etter ART med barn med CP født etter naturlig befruktning. Ujustert logistisk regresjon, og logistisk regresjon justert for mulige konfundere er benyttet til å kalkulere odds ratio (OR) med 95 % KI for at barn født etter ART-behandlingen skal ha økt risiko for CP. Tidstrender i forekomst av barn med og uten CP født etter ART ble estimert per 1000 levendefødte med bruk av logistisk regresjon med fødselsår som kovariat. Ikke-lineære trender ble gjort rede for ved bruk av fraksjonelle polynomer med fødselsår som kovariat.

Resultater: I studieperioden ble det født 1 187 738 levende barn i Norge. Blant de var 29 301 født etter ART, og 118 fikk senere diagnosen CP (forekomst 4,03 per 1000, KI 3,36-4,82). Dette ga en ujustert OR for CP på 2,19 (KI 1,82-2,64) blant barn født etter ART. For enkeltfødte barn født til termin var OR for CP på 1,13 (KI 0,76-1,67) blant barn født etter ART. Vi fant ingen forskjeller i fordelingen av CP subtyper, grov- og finmotorisk funksjon, eller tilleggsvansker mellom barn med CP født etter ART og naturlig befruktning.

Utvidede analyser viste at den høyeste forekomsten av CP etter ART var blant de få barna som var født etter at mødrene hadde fått behandling med både IVF og ICSI. Deretter var det ingen sikker forskjell i forekomsten av CP mellom barn som var født etter IVF og ICSI alene. Den høyeste forekomsten av CP var blant barn av mødre som hadde fått ART-behandling på grunn av ovulasjonsforstyrrelser, etterfulgt av PCOS og endometriose. Ved sammenlikning av maternelle årsaker til infertilitet som én gruppe og paternelle årsaker var det noe høyere forekomst av CP der årsaken til infertilitet var maternell.

Background/objectives: Cerebral palsy (CP) is caused by a non-progressive brain injury, involving areas that affect motor function, before the age of two years. The cause of the injury is often unknown, but common risk factors for CP are prematurity, multiple pregnancies and intrauterine growth retardation. Assisted reproductive technology (ART) is a collective designation for several techniques used to fertilize an egg cell. In recent decades, there has been an increased use of ART. ART treatments were previously associated with a high risk of complications due the insertion of more than one embryo using in-vitro fertilization (IVF) and intracytoplasmatic sperm injection (ICSI) techniques that resulted in multiple pregnancies. However, this field is under great development, and there has been a decrease in the proportion of multiple pregnancies after the use of ART. This, due to improvements in ART-techniques including insertion of only one embryo with IVF and ICSI. Several studies have shown a moderate increased risk for CP among children born after ART, a risk attributed to multiple pregnancies and prematurity. New studies now show a tendency towards a decrease in the risk for CP among children born after ART, despite an increasing use of ART during recent decades. This is most likely due to improvements in perinatal medicine, including improved ART-techniques.

The objectives of this study were to investigate if there is an increased risk for CP among children born after ART in Norway, as well as if there is an increased risk for CP among singletons born at term after ART. In addition, we wanted to investigate if children with CP born after ART had different distributions in CP subtypes, and if they had more severe motor impairments and/or associated impairments compared with children with CP born after natural fertilization.

Material/method: The study population included all live born children in Norway between 1996 and 2015. Information on the children and their mothers, including ART-treatments, were collected from Medical Birth Registry of Norway (MBRN). Information on children with CP were collected from the Norwegian Quality and Surveillance Registry for Cerebral Palsy (NorCP) and linked with information from the MBRN. Descriptive statistics with Pearson’s chi-square test were used to compare clinical outcomes among children with CP born after ART with children with CP born after natural fertilization. To explore if children born after ART had an increased risk for CP, unadjusted logistic regression and logistic regression adjusted for potential confounders were used to calculate odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (CIs). Time trends in prevalence of children with and without CP born after ART were estimated per 1000 live born with the use of logistic regression with birth year as covariant. Non-linear trends were accounted for using fractional polynomials with birth year as covariant.

Results: This study included 1 187 738 live born children. Among those 29 301 were born after ART, and 118 later received a CP diagnosis (prevalence 4.03 per 1000, CI 3.36-4.82). This resulted in an unadjusted OR for CP of 2.19 (CI 1.82-2.64) among children born after ART. We did not find any differences in the distributions of CP subtypes, gross or fine motor function, nor in associated impairments when comparing children with CP born after ART and after natural fertilization.

Expanded analyzes showed an increased prevalence of CP after ART among children born after their mothers had received treatment with both IVF and ICSI. However, there was no significant difference in the prevalence of CP among the children born after IVF and ICSI alone. An increased prevalence of CP was found among children of mothers who had received ART-treatment due to ovulation disorders, followed by PCOS and endometriosis. When comparing maternal and paternal causes of infertility, we found a slightly higher prevalence of CP when the cause of infertility was maternal.

Conclusion: We found an increased risk for CP among children born after ART in Norway between 1996 and 2015, compared to children born after natural fertilization. This risk was considerably lower among singletons born at term. We did not find any differences in CP subtypes, gross or fine motor function, nor in associated impairments when comparing children with CP born after ART and after natural fertilization. Our interpretation of the findings is that the increased risk for CP after ART was primarily due to multiple pregnancies and preterm births. With the use of current ART-treatments, mainly using insertion of only one embryo with IVF and ICSI, the risk for multiple pregnancies decreased. Therefore, there was no substantial increased risk for CP among children born after ART, if the child was born at term.