Metabolic network layout using biochemical coordinates

Abstract

De kjemiske egenskapene til molekyler er preget av numeriske verdier kjent som molekylære deskriptorer og beregnes fra molekylære representasjoner i kjeminformatiske verktøy. Ulike molekylære deskriptorer brukes for å beskrive ulike kjemiske egenskaper for å utvikle nye medikamenter eller for å forutsi et molekyls biologiske aktivitet. Det er en rekke deskriptorer som kan avledes fra molekylær topologi, mens mer komplekse deskriptorer kan avledes fra geometrien til et molekyl og andre gjenspeiler forskjellige fysisk-kjemiske egenskaper.

Genom-skala metabolske modeller (GEM-er) representerer den kjente metabolismen til en organisme og brukes til å simulere in silico forskjellige aspekter av metabolismen for å forstå hvordan biologiske systemer interagerer med hverandre for å danne nye metabolske egenskaper og evner. GEM-er tillater studiet av hvordan forstyrrelser på det metabolske nettverket påvirker organismen som helhet. Effektene av gendelesjoner og endringer i metabolske flukser i en organisme kan simuleres og har blitt brukt av systembiologer for å studere metabolisme in silico.

Det er mulig å få ny innsikt i hvordan biologiske systemer samhandler ved å tolke visualiseringer av metabolske nettverk. Tolkningen av store metabolske nettverk er vanskelig, og volumet av data som visualiseres tilslører ofte biologisk informasjon som kan utledes fra visualiseringen. Dette prosjektet undersøkte om biokjemiske egenskaper, kvantifisert av molekylære deskriptorer, kunne brukes som todimensjonale koordinater, dvs. deres biokjemiske koordinater, for å generere meningsfulle metabolske nettverksoppsett.

Dette prosjektet brukte kvantitative struktur-aktivitetsforhold (QSAR) metoder for å beregne molekylære deskriptorer for metabolitter i to Escherichia coli GEM-er og brukte disse deskriptorene for å generere metabolske nettverksoppsett. Disse oppsettene ble deretter evaluert for å bestemme hvilket par av deskriptorer som produserte de mest intuitive og meningsfulle oppsettene for 7 casestudier; 2 metabolske nettverk og 5 stoffskifteveier. Som et resultat av den kjemiske likheten som er utbredt i de fleste metabolitter, viser de genererte metabolske nettverksoppsettene betydelige node-klynger og kantkrysninger, noe som negativt påvirker lesbarheten til nettverket og dets evne til å formidle biologisk informasjon. Resultatene fra casestudiene av stoffskifteveier tyder på at et mindre komplekst nettverk bestående av de primære mellomleddene i stoffskifteveier ville være en bedre kandidat for oppsett generert ved bruk av molekylære deskriptorer.

The chemical properties of molecules are characterized by numerical values known as molecular descriptors and are calculated from molecular representations in cheminformatic tools. Different molecular descriptors are used to describe different chemical characteristics to develop new drugs or to predict a molecule's biological activity. There are a number of descriptors that can be derived from molecular topology, while more complex descriptors can be derived from the geometry of a molecule and others reflect different physicochemical properties.

Genome-scale metabolic models (GEMs) represent the known metabolism of an organism and are used to simulate \textit{in silico} different aspects of its metabolism to understand how biological systems interact with each other to form emergent metabolic properties and capabilities. GEMs allow the study of how perturbations on the metabolic network affect the organism as a whole. The effects of gene deletions and changes in metabolic fluxes in an organism can be simulated and have been used by systems biologists to study metabolism in silico.

It is possible to gain new insights into how biological systems interact by interpreting visualizations of metabolic networks. The interpretation of large metabolic networks is difficult and the volume of data visualized often obfuscates biological insight that can be derived from their visualization. This project examined whether biochemical properties, quantified by molecular descriptors, could be used as two-dimensional coordinates, i.e. their biochemical coordinates, for generating meaningful metabolic network layouts.

This project used quantitative structure-activity relationship (QSAR) methods to calculate molecular descriptors for metabolites in two Escherichia coli GEMs and used these descriptors to generate metabolic network layouts. These layouts were then evaluated to determine which pair of descriptors produced the most intuitive and meaningful layouts for 7 case studies; 2 metabolic networks and 5 metabolic pathways. As a result of the chemical similarity prevalent in most metabolites, the generated metabolic network layouts exhibit significant node clustering and edge crossings, which negatively affects the readability of the network and its ability to convey biological information. The results of the metabolic pathway case studies suggest that a less complex network comprised of the primary intermediaries in metabolic pathways would be a better candidate for layouts generated using molecular descriptors.