Adaptation of a logical model that depicts psoriatic keratinocytes towards patient-specific psoriasis logical models

Abstract

Det finnes mange subgrupper av psoriasis, noe som gjør det utfordrende for leger å evaluere alvorlighetsgraden til pasientene. Sykdommen deles inn i alvorlig, moderat og mildt forløp, og disse alvorlighetsgradene styrer medisinske behandlingsstrategier. For pasienttilfeller der utbruddene er milde, vil den terapeutiske strategien ofte omhandle bruken av kremer som gir topisk sykdomslindring. I mer kritiske tilfeller, vil ikke disse type medisiner resultere i terapeutisk forbedring. Standarder som beskriver pasientens alvorlighetsgrad på en tilstrekkelig måte, er derfor kritisk. Selv om alvorlighetsgraden styrer hvilken terapeutisk strategi som velges, kan pasienter med samme alvorlighetsgrad respondere ulikt på behandlinger. Dette understreker en høy sykdomskompleksitet, og at behandlinger ikke alltid kan velges kun basert på pasientens alvorlighetsgrad. Det å forutsi hvilke pasienter som ikke responderer på behandlinger, kan føre til en progresjon i behandlingsstrategier, og dermed bidra til at et terapeutisk vindu oppnås for flere pasienter.

Målet med dette prosjektet har vært å utforske om genekspresjons-verdier fra psoriasis pasienter kan brukes for å skille pasienter etter alvorlighetsgrader, og om dette kan være av verdi i utvidelsen av en logisk modell slik at personaliserte behandlingsresponser kan undersøkes. RNA-sekvenseringsdata ble først brukt til å splitte psoriasis pasienter i ulike subgrupper. En subgrupperingsalgoritme genererte to subgrupper. Ifølge ulike analyser ble subgruppe 2 identifisert til å ha høyest alvorlighetsgrad. En logisk modell ble så utvidet til å representere alvorlighetsgraden til subgruppe 2 basert på de overaktive signaliseringsrekkene i subgruppen. Som et resultat av denne modifiseringen, inkluderte den logiske modellen 139 signalmolekyler og 282 interaksjoner. Modell personalisering med PROFILE pipelinen resulterte i simuleringer av pasientenes sykdomsforløp med et forventet utfall. Pipeline simuleringer med vitamin D behandling viste en heterogen behandlingsrespons for pasientene. Det kan derfor konkluderes med at RNA-sekvenseringsdata kan være av verdi for å dele psoriasis pasienter inn i kohorter med ulike alvorlighetsgrader, og at personalisering av logiske modeller er gunstig for å øke sykdomskunnskap på det individuelle pasientnivået. Logiske modeller har et stort potensial i undersøkelsen av personaliserte behandlingsformer.

Owing to the existence of a multitude of different psoriasis types, evaluating severity by clinicians is demanding. The levels of psoriasis gravity are divided into severe, moderate, and mild outcomes and these gravity levels steer medical treatment schemes. For cases where the lesions are mild, the therapeutic strategy often regards using creams which give topical relief. In more critical instances, these types of medications would result in therapeutic failure. Severity measures that sufficiently describe the patient’s severity degree are thus critical. Even though the severity degree currently guides the therapeutic strategy, patients within the same severity class can respond different to treatments. This highlights a great disease complexity where treatments cannot always be chosen only based on the patient’s severity class. Predicting which patients will be non-responsive to treatments can lead to a progression in treatment strategies and thereby contribute to a therapeutic window for more patients.

The goal of this project has been to explore if gene expression values from psoriasis patients can be exploited in order to segregate patients according to their severity degree, and if this further could be valuable for the extension of a logical model to inspect treatment responses in a personalized manner. RNA sequencing data was first utilized to partition psoriasis patients into different subgroups. A subgrouping algorithm generated two subgroups, where subgroup 2 was found to be most severe according to exploratory and statistical analyses. A logical model was then augmented to represent the severity degree of subgroup 2 based on the enriched pathways in this subgroup. As a result of the refinement, the logical model included 139 entities and 282 interactions. Model personalization with the PROFILE pipeline resulted in predictions of the patients’ disease courses that overall were expected. Pipeline simulations of vitamin D treatment successfully revealed a heterogenous patient treatment response. It can therefore be concluded that RNA sequencing data can be valuable for segregating psoriasis patients into cohorts with different severity degrees, and that personalization of logical models can be beneficial for gaining disease knowledge on the individual patient level. Logical models hold great potential for the assessment of personalized treatments.