Risk of thyroid cancer in women who give birth after treatment with assisted reproductive technology in the Nordic countries – a registry-based cohort study

Abstract

Bakgrunn: På verdensbasis har risikoen for kreft i skjoldbruskkjertelen økt de siste tiårene. Kvinner har høyere risiko enn menn, særlig i alderen 30-50 år, noe som tyder på at hormonelle faktorer kan spille en rolle i utviklingen av denne kreftformen. Bruk av assistert befruktning (Assisted Reproductive Technology, ART) har også økt i de fleste land, også i Norden. ART-behandling gir betydelig hormonell eksponering gjennom ovariale stimuleringsprotokoller, noe som endrer hormonstatus både før og etter svangerskap. Det er ikke kjent om ART-behandling er forbundet med høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen. Studiens mål: Å undersøke om kvinner som føder etter assistert befruktning har høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen enn kvinner som føder etter naturlig befruktning, ved å bruke nasjonale data fra tre tiår med ART-behandling i Norden.

Studiedesign: Studiepopulasjonen bestod av kvinner som var registrert med sin første fødsel i de medisinske fødselsregistrene i Danmark (1994-2014), Finland (1990-2014), Norge (1984-2015) og Sverige (1985-2015). Ved å bruke personnumrene til deltakerne koblet vi informasjon om fødsler, ART-behandling, kreft, død og emigrasjon fra nasjonale registre. Vi fulgte alle kvinner som fikk minst ett ART-barn (n=119 477) og alle kvinner som fikk barn kun etter naturlig befruktning (SC, spontaneous conception, n=3 185 253), fra starten av deres første svangerskap (1984-2014) til første kreftdiagnose, død, desember 2014 (Danmark, Finland) eller desember 2015 (Norge, Sverige). Vi brukte Cox-regresjon til å estimere hasardratio (HR) med konfidensintervall (KI) for kreft i skjoldbruskkjertelen hos ART-mødre sammenliknet med mødre etter naturlig befruktning. Vi justerte for oppnådd alder, paritet, alder ved første fødsel, land og tidsperiode. I et utvalg med tilgjengelig informasjon om mors kroppsmasseindeks (KMI) og røyking i svangerskapet justerte vi også for disse faktorene. Hos kvinner med minst to fødsler sammenliknet vi risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen ut fra kombinasjonen av befruktningsmåter for de to første fødslene (To SC, først SC og så ART, først ART og så SC, og to ART). Vi undersøkte også om sammenhengene varierte med infertilitetsårsak og befruktningsteknikk (In vitro fertilisering, IVF vs intracytoplasmatisk sperminjeksjon, ICSI).

Resultater: Totalt fikk 133 av ART-mødrene (0,11 %) og 3636 av SC-mødrene (0,12 %) påvist kreft i skjoldbruskkjertelen i løpet av oppfølgingsperioden. Etter justering for oppnådd alder, paritet, alder ved første fødsel, land og tidsperiode hadde kvinner som noen gang hadde født barn etter ART, 16 % høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen sammenliknet med kvinner som kun fødte etter naturlig befruktning (HR 1,16, 95% KI 0,87 til 1,37). Justering for KMI og røyking svekket sammenhengen noe. Blant kvinner med minst to fødsler hadde de som fikk to ART-barn 45 % høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen sammenliknet med kvinner som fikk sine to første barn etter naturlig befruktning (justert HR 1,45, 95% KI 1,00 til 2,10). Kvinner som fødte etter ART og var behandlet for kvinnelig årsak til infertilitet hadde høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen enn mødre med naturlig befruktning (justert HR 1,70, 95% KI 1,28 til 2,87), mens resultatene for ART-mødre med andre årsaker til infertilitet (mannlig årsak, blandet mannlig og kvinnelig årsak, uforklarlig årsak eller ukjent årsak) var mindre tydelige.

Konklusjon: I denne store registerbaserte kohortstudien fant vi ikke støtte for at ART-behandling er forbundet med en betydelig høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen, men kvinner som føder etter ART kan ha en svakt høyere risiko for kreft i skjoldbruskkjertelen sammenliknet med kvinner som føder etter naturlig befruktning.

Background: Worldwide, risk of thyroid cancer has increased in recent decades. Women are at higher risk than men, particularly during the fourth to fifth decades of life, implying that hormonal factors could play a role in the etiology and oncogenesis of thyroid cancer. Use of assisted reproductive technology (ART) has also increased in most countries, including the Nordic countries. ART treatment involves substantial hormonal exposure from ovarian stimulation protocols, resulting in altered hormonal status before and during pregnancy. It is not known whether ART treatment is associated with higher risk of thyroid cancer.

Study aims: We aimed to investigate whether women who give birth following ART treatment are at a higher risk of thyroid cancer compared to women who give birth after spontaneous conception, using nationwide data from three decades of ART treatment in the Nordic countries.

Study design: The study population comprised women who were registered with their first delivery in the medical birth registries in Denmark (1994-2014), Finland (1990-2014), Norway (1984-2015) and Sweden (1985-2015). Using the national identification number of Nordic citizens and residents, we linked data on deliveries, ART treatment, cancer, death and emigration from nationwide registries. We followed all women who had at least one ART-conceived child (n=119,477) and all women who had children after spontaneous conception (SC) only (n=3,185,253), from the start of their first pregnancy (1984-2014) until a diagnosis cancer, emigration, death or December 2014 (Denmark, Finland) or December 2015 (Norway, Sweden). We used Cox regression to estimate hazard ratios (HRs) with confidence intervals (CIs) for thyroid cancer in ART-mothers compared to SC-mothers. We adjusted for attained age, parity, age at first birth, country and time period. In a sub-sample with available information on maternal body mass index (BMI) and smoking status in pregnancy, we adjusted for these factors as well. For women with at least two deliveries, we compared the risk of thyroid cancer according to the number and order of ART pregnancies (Both SC, 1st SC 2nd ART , 1st ART 2nd SC and Both ART ). We also investigated if the associations differed according to cause of infertility and ART fertilization method (In vitro fertilization, IVF vs Intracytoplasmic sperm injection, ICSI).

Results: A total of 133 ART-mothers (0.11%) and 3,736 SC-mothers (0.12%) were diagnosed with thyroid cancer during follow-up. After adjustment for attained age, parity, age at first birth, country and time period, women who ever gave birth after ART had a 16% higher risk of thyroid cancer compared to women who gave birth after SC (HR 1.16, 95% CI 0.97 to 1.37). Further adjustment for BMI and smoking weakened the association to some extent. For women with two or more deliveries, those who conceived their first two children after ART had a 45% higher risk of thyroid cancer compared to women with SC of their first two children (adjusted HR 1.45, 95% CI 1.00 to 2.10). Women who gave birth after ART and were treated for female infertility factor only, were at higher risk of thyroid cancer compared to SC-mothers (adjusted HR 1.70, 95% CI 1.28 to 2.87), while results for ART mothers with other causes of infertility (male factor, mixed male and female factors, unexplained or unknown) were inconclusive.

Conclusions: In this large registry-based cohort study, there was no convincing evidence that ART treatment is associated with higher risk of thyroid cancer, but women who give birth after ART may be at modestly higher risk of thyroid cancer compared to the background population of women who conceive spontaneously.