Show simple item record

dc.contributor.advisorKurt Ingar Draget
dc.contributor.advisorCatherine Taylor Nordgård
dc.contributor.authorStirø, Eva Malene
dc.date.accessioned2022-06-01T17:19:17Z
dc.date.available2022-06-01T17:19:17Z
dc.date.issued2022
dc.identifierno.ntnu:inspera:104546156:16057625
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11250/2997273
dc.descriptionFull text not available
dc.description.abstractKollagen og fibronektin er fibrill-dannende proteiner som finnes i ekstracellulært matriks, og utgjør en viktig strukturell komponent i friskt vev. Både kollagen og fibronektin er vanligvis oppregulert i kreftassosiert ekstracellulært matriks. Dette danner et stivt miljø rundt kreftcellene, og denne stivheten bidrar til både vekst og spredning av svulsten. Fibrotisk svulstmiljø er typisk for ondartede svulster, og er forbundet med høyere dødlighet. Det er derfor av interesse å utvikle medisiner som kan bidra til å normalisere kreftassosiert ekstracellulær matriks. Rixova er et legemiddel under utvikling, med lovende in vivo resultater. Rixova utviste effekter innen normalisering av kreftassosiert ekstraceellulær matriks, samt forbedret levering av cellegift. Det er basert på homoguluronatoligomerer, også kjent som G-blokker, som er ekstrahert fra alginat. En in silico-studie identifiserte fibronektin som et potensielt mellomledd mellom kollagen og G-blokker. Ettersom fibronektin har funksjoner innen støtte av kollagenfibrillogenese in vivo , kan G-blokk-interaksjon med fibronektin potensielt hindre de novo produksjon av omfattende kollagennettverk i en svulst. I denne oppgaven ble effekten av G-blokker på på geler som imiterer kreftassosiert ekstracellulært matriks og som inneholder fibronektin. Nettverket i gelene ble visualisert gjennom konfokal reflektansmikroskopi, og deres viskoelastiske egenskaper ble undersøkt gjennom reometri. En dobbel effekt av G-blokker ble funnet, hvor resultatene underbygger både en fibronektin-G-blokk interaksjon, og en direkte kollagen-G-blokk interaksjon. Høye konsentrasjoner av G-blokk viste en svekkende effekt på gelstyrke, samt en nettverksstruktur som skilte seg visuelt fra geler uten tilsatt G-blokk. Fibrene produsert i gelene med høye G-blokkkonsentrasjoner var tilsynelatende kortere, tynnere, mer fleksible og tettere enn fibrene produsert i geler uten tilsetning av G-blokker. Lavere konsentrasjoner av G-blokker resulterte i mindre stive geler med svakere mekaniske egenskaper, men hadde ikke like drastiske visuelle endringer i nettverksstrukturen. Fortynning av gelen med den høyeste G-blokkonsentrasjonen (2,0 mg/ml) hadde en visuelt uendret nettverksstruktur, selv når den ble fortynnet opptil 50\%. Overraskende nok viste de reologiske undersøkelsene at den fortynnede gelen var stivere enn den ufortynnede. Resultatene fra denne oppgaven underbygger eksistensen av både en fibronektin-G-blokk-interaksjon og en kollagen-G-blokk-interaksjon. Ytterligere forskning på hvordan disse interaksjonene påvirker kollagennettverkets struktur, morfologi og stivhet er nødvendig for å fullt ut forstå Rixovas virkemåten.
dc.description.abstractCollagen and fibronectin are fibrillar proteins found in the extracellular matrix, and make up a major structural component in healthy tissue. They are typically upregulated in the tumour associated extracellular matrix, forming a stiff tumour microenvironment that contributes to tumour growth and metastasis. The fibrotic tumour microenvironment is typical for malignancy, and is linked with a worsened patient outcome. It is therefore of interest to normalise the extracellular matrix in tumours. Rixova is a drug candidate with promising in vivo results. It demonstrated effects within modulating the tumour associated extracellular matrix towards normalisation, and improved delivery of chemotherapeutic drugs. It is based on homoguluronate oligomers extracted from alginates, also known as G-blocks. An in silico study identified fibronectin as a potential molecule that interacts with G-blocks. As fibronectin plays a role in aiding collagen fibrillogenesis in vivo, interaction with fibronectin could halt the formation of extensive collagen networks. This thesis investigated the effect of G-blocks on gels that imitate the tumour associated extracellular matrix and contain fibronectin. The network in the gels was visualised through confocal reflectance microscopy, and their viscoelastic properties were investigated through rheometry. A dual effect of G-blocks was found, where there is evidence of both a fibronectin-G-block interaction, and a direct collagen-G-block interaction. High concentrations of G-block demonstrated a weakening effect on the gel, and a network structure that differed visually from gels with no added G-block. The fibres produced in the gels with high G-block concentrations were apparently shorter, thinner, more flexible, and more dense than the fibres produced without addition of G-blocks. Lower concentrations of G-blocks still produced less stiff gels of weaker mechanical properties, but did not have as drastic visual changes in the network structure. Dilution of the gel with the highest G-block concentration (2.0 mg/mL) had a visually unchanged network structure, even when diluted up to 50\%. Surprisingly, the diluted gel proved to be stiffer than its undiluted counterpart in the rheological measurements. The results from this thesis support the existence of both a fibronectin-G-block interaction and a collagen-G-block interaction. Further research on how these interactions affect the collagen network structure, morphology, and stiffness is required to fully understand the mode of action for Rixova.
dc.languageeng
dc.publisherNTNU
dc.titleEffect of guluronate oligomers onextracellular matrices that containfibronectin- Relevance to cancer treatment
dc.typeMaster thesis


Files in this item

FilesSizeFormatView

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record