The Spectrum of Pyridoxine Dependent Epilepsy in Norway: An Observational Study of Twelve Patients Across the Age Span

Abstract

Bakgrunn. Pyridoksinavhengig epilepsi (PDE) er en sjelden, autosomal recessiv neonatal epilepsiencefalopati. Mutasjoner i ALDH7A1-genet er vanligste årsak og gir en forstyrrelse av lysinmetabolismen som blokkerer tilgjengeligheten av aktivt pyridoksin. Vanlig epilepsibehandling er uten effekt, mens pyridoksin gir anfallskontroll. Lysinredusert diett og arginintilskudd er anbefalt som tilleggsbehandling. Forløpet utover barnealder er lite kjent, og opptil 75% får en varierende grad av utviklingshemning.

I denne retrospektive studien ønsket vi å kartlegge spekteret av PDE i ulike aldre i Norge.

Metoder: Invitasjoner ble sendt til alle pediatriske, nevrologiske og nevrohabiliterings-avdelinger i Norge. Medisinske journaler ble innhentet og gjennomgått.

Resultat. Vi identifiserte 12 pasienter, hvorav 11 var i live. Medianalderen var 16 år (9 mnd-51 år). Seks var < 18 år, noe som gir en forekomst på 5.4 per million blant barn, mot 1.4 per million blant voksne. Hos åtte startet krampene første levedøgn. Perinatale komplikasjoner (asfyksi med acidose, intrakranielle blødninger) og nevroradiologiske funn ga hos enkelte mistanke om alternative årsaker. Effekten av pyridoksin var umiddelbar hos seks, men forsinket hos fem. Noen utviklet senere gjennombrudd av kramper ved interkurrent sykdom og ved seponering av pyridoksin. En voksen pasient som ble akuttinnlagt for annen tilstand, utviklet alvorlig status epilepticus på grunn av manglende forståelse for nødvendigheten av vedvarende behandling med pyridoksin ved sykehuset.

Konklusjon. Fenotypen ved PDE er variabel. Vanligste presentasjon er terapiresistente neonatale kramper, men anfallene kan debutere senere. Prevalensen var høyere blant barn enn voksne, noe som kan ha sammenheng med økt dødelighet i barnealder, tidligere underdiagnostisering eller manglende spesialistoppfølging i voksen alder. Kognitiv utvikling varierte fra normal til alvorlig funksjonshemming og perinatale komplikasjoner var vanlige. To pasienter utviklet cerebral parese. Andre prediktorer for grad av utviklingshemming ble ikke funnet. Ukjente faktorer spiller en rolle og bør utforskes nærmere.

Adekvat livslang presisjonsbehandling med pyridoksin og eventuelle behov for diett må få mer oppmerksomhet i den medisinske omsorgen av både barn og voksne med PDE.

Background: Pyridoxine-dependent epilepsy (PDE) is a rare neonatal epileptic encephalopathy usually caused by ALDH7A1 mutations. The underlying mechanism is a disruption of the lysine metabolism inhibiting the availability of bioactive pyridoxine. Anti-seizure medications are ineffective, whereas pyridoxine provides seizure control. Lysine-restricted diet and arginine supplementation are recently recommended. The course beyond childhood is insufficiently explored. Up to 75% develop intellectual disability.

In this retrospective study, we aimed to assess the spectrum of PDE-ALDH7A1 at various ages in Norway.

Methods: Invitation letters were sent to all paediatric-, neurological-, and neurohabilitation departments in Norway. Medical records were reviewed.

Results: We identified 12 patients; 11 were alive. The median age was 16 years (9 months-51 years). Six were < 18, giving a prevalence of 5.4 per million among children and 1.4 per million among adults. Eight had seizure onset on the first day of life. Perinatal complications (acidosis, respiratory insufficiency, asphyxia, intracranial bleedings), and neuroradiological abnormalities suggested alternative causes in several patients. Pyridoxine was immediately effective in six, while five had a delayed effect. Eight had breakthrough seizures during intercurrent disease or by pyridoxine discontinuation. One adult patient acutely hospitalized for another condition, developed severe status epilepticus caused by unawareness of the need for continuous pyridoxine among the hospital staff.

Conclusion: The phenotype of PDE is variable. Intractable neonatal convulsions are the hallmark, but later onset may occur. We identified a higher prevalence among children than adults, likely due to early mortality, previous underdiagnosis or loss of follow-up. Cognitive outcomes ranged from normal to severe intellectual disability. Perinatal complications were common. No other clear predictors of poor outcome were identified, and unidentified factors play a role and should be further explored. The condition appeared to remain stable in adult life.

Lifelong precision treatment with pyridoxine, and dietary intervention when needed, must receive persistent attention in childhood as well as in adult care of PDE.