Ultrasound in Imaging and Delivery of Nanomedicine in Cancer Tissue

Abstract

Nanotechnology in therapy of solid tumors is a strategy where the cytotoxic drugs are encapsulated into nano-sized particles. It is expected that therapy using nanomedicine will result in both increased specificity of the therapy and reduction of the toxic side-effects. However, the effectiveness of clinically available nanomedicine products is limited, probably as a result of several barriers that result in a low and heterogeneous delivery of the nanoparticles to the tumor mass.

Ultrasound is a technique where sound waves are transmitted from a probe and propagated through soft tissue in the body. Reflection of parts of the sound waves and detection of these is a common method for diagnostic imaging. Interactions between the propagating beams and objects in the propagation pathway have several therapeutic applications.

In this PhD work, ultrasound has been investigated as a therapy tool when combined with nanoparticles and as an imaging tool to study the architecture of diseased tissue. Studies have been performed using animal models of human disease, and data have been acquired using methods of medical imaging; ultrasound imaging, contrast-enhanced ultrasound imaging, confocal laser scanning microscopy, whole animal optical imaging, histological examination and mass spectrometry.

Ultrasound was effective in improving the transport of nanoparticles across the blood vessel wall and the tumor uptake of free nanoparticles as well as improving the tumor uptake when the nanoparticles were circulating while surrounding microbubbles. Additionally, ultrasound induced a release of the encapsulated drugs from liposomes. Furthermore, an improvement in the tumor penetration of both nanoparticles and released compounds was detected in the ultrasound-exposed tumors. In a study of an inflammation model, changes in the tissue morphology were identified using ultrasound imaging and histological examination, and immunohistochemistry was performed to detect inflammation-related biomarkers.

Taken together, some of the potential of ultrasound in improving the specificity of nanoparticle delivery is demonstrated, and the use of ultrasound imaging for tissue morphology, perfusion and characterization is illustrated, together with other imaging techniques, for molecular imaging and drug delivery applications.

I behandlingen av solide svulster kan nanoteknologi benyttes, hvor man innkapsler cellegiften i partikler i nanometer-størrelsesorden. Slike partikler kan gis til en kreftpasient, og denne typen behandling kan gjøre medisinene mer spesifikt rettet mot kreftcellene, samt at bivirkningene for pasienten kan reduseres. Imidlertid har man sett at kreftmedisiner innkapslet i dagens nanopartikler har hatt begrenset effekt, og dette skyldes trolig en rekke barrierer som gjør at mange av nanopartiklene ikke leveres særlig effektivt til kreftvevet, og at fordelingen av nanopartiklene og medisinene er svært ujevn i kreftsvulsten.

Ultralyd er en teknikk hvor lydbølger sendes fra en probe og inn i kroppens bløtvev. Ved ultralyd bildediagnostikk utnytter man bølger som reflekteres tilbake til proben, mens andre former for kontakt mellom lydbølgene og vevet kan ha andre bruksområder, for eksempel når det gjelder situasjoner med levering av medisiner.

I dette doktorgradsarbeidet har effekten av ultralyd kombinert med nanopartikler blitt undersøkt for å studere hvordan ultralyd påvirker leveringen av nanopartikler i kreftvev. I tillegg har ultralyd bildediagnostikk blitt brukt for å se på arkitekturen av vev med unormale forandringer. Undersøkelsene er gjort med modeller av ulike sykdomstilstander, og flere typer bildediagnostikk er blitt benyttet, slik som ultralyd avbilding med og uten kontrastmidler, konfokalmikroskopi, helkropps-avbilding, histologiske teknikker og masse-spektrometri.

Det ble funnet ut at transporten av nanopartikler over blodåreveggen økte ved bruk av ultralydbehandling, både når frie nanopartikler var blitt gitt og når nanopartiklene stabiliserte veggen av mikrobobler. Det ble også funnet ut at ultralydbehandling forårsaket utslipp av medisinene fra liposomer. I tillegg ble det påvist at fordelingen igjennom tumorvevet både av nanopartikler og deres innhold ble forbedret etter ultralydbehandling. En studie av en modell for inflammasjon er blitt karakterisert ved hjelp av ultralydavbilding og histologiske teknikker ble benyttet for å identifisere ulike sykdoms-spesifikke biomarkører som kan brukes til å målsøke partikler ved bruk av molekylære teknikker.

Ultralyd har potensiale til å kunne forbedre spesifisiteten av nanopartikkel-leveringen. Sammen med bruken av ultralyd bildediagnostikk for å karakterisere vev er potensialet til ultralydbehandling illustrert med tanke på å øke forståelsen for bruksområder innen molekylær avbilding og levering av innkapslede medisiner.