Metformin exposure in utero and anthropometrics of offspring born to mothers with PCOS

Abstract

Sammendrag Introduksjon: Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en vanlig hormonell forstyrrelse som rammer kvinner i fertil alder, og er karakterisert av oligo- eller anovulasjon, hyperandrogenisme og polycystiske eggstokker. Kvinner med PCOS har økt risiko for komorbiditeter og svangerskapskomplikasjoner, og metformin har derfor blitt brukt for å reversere disse endringene. Selv om man ikke har sett noen fosterskadelige effekter, er det kjent at metformin passerer morkaka. Fosteret utsettes for terapeutiske konsentrasjoner inne i livmora, som kan påvirke barnets utvikling og helse på lang sikt. Mål: Formålet med dette arbeidet var å undersøke den mulige effekten av metformin under graviditet på fødselsantropometrien til barn av kvinner med PCOS. I tillegg ville vi se på innvirkningen av mors BMI, metforminbruk ved konsepsjon, barnets kjønn og mors androgenstatus på de antropometriske målene. Materialer og metode: Dette arbeidet er en post hoc-analyse av data slått sammen fra tre randomiserte, kontrollerte studier: Pilot-studien, PregMet-studien og PregMet2-studien. Totalt 803 kvinner med PCOS er inkludert. De tre studiene er av tilnærmet identisk design: dobbeltblindede placebokontrollerte randomiserte kontrollerte studier, hvor metforminbehandling fra første trimester og ut graviditeten sammenlignes mot placebo. Metformineffekten på fødselsantropometrien ble analysert ved hjelp av lineære regresjonsanalyser. Resultater: Grunnleggende egenskaper var like i begge gruppene, med unntak av mors BMI før graviditet. Metformineksponerte barn ble født med større hodeomkrets enn de placeboeksponerte (Gjennomsnittsforskjell= 0,42; 95 % konfidensintervall= 0,18-0,6. Gjennomsnittsforskjell z-score= 0,25; 95 % konfidensintervall= 0,11-0,40). Undergruppeanalyser viste at det primært var barn fra mødre med overvekt og fedme som fikk større hodeomkrets, samt de fra hyperandrogene mødre. Imidlertid foreligger ikke tilstrekkelig bevis til å sikkert kunne si at mors BMI eller androgenstatus påvirker effekten av metformin på barnets hodeomkrets. Konklusjon: Sammenlignet med placebo ble metformineksponerte foster av mødre med PCOS født med større hodeomkrets.

Abstract Introduction: Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common endocrine disorder affecting women of reproductive age, and is characterized by oligo- or anovulation, hyperandrogenism and polycystic ovaries. As women with PCOS are at increased risk of comorbidities and pregnancy complications, metformin has been used for the purpose of reversing these alterations. Although there are no reports of teratogenicity, metformin is known to freely pass the placenta. The fetus is exposed to therapeutic concentrations in utero which may have implications for the development and long-term health of the offspring. Objective: We aimed to explore the potential effect of metformin-use in in pregnancy on birth anthropometrics in women with PCOS. We also wanted to investigate the impact of maternal BMI, the use of metformin at conception, sex of offspring and androgen status on offspring anthropometrics. Material and methods: The present study is a post hoc analysis of data merged from three randomized controlled trials: The Pilot study, the PregMet study and the PregMet2 study, with a total of 803 women with PCOS. The three studies are of essentially identical design: double-blinded placebo-controlled randomized controlled trials, comparing metformin treatment to placebo from first trimester and throughout pregnancy. The effect of metformin on the birth anthropometrics was analyzed using linear regression analyses. Results: The baseline characteristics were similar in both groups except for maternal pre-pregnancy BMI. Newborn head circumference was larger in metformin-exposed offspring compared to placebo (HC: mean difference=0.42, 95 % CI=0.18-0.6; HCz: mean difference=0.25, CI=0.11-0.40). Subgroup analyses showed that larger head size may be primarily among offspring from overweight and obese mothers, and from hyperandrogenic mothers. However, there was insufficient evidence to conclusively determine if maternal BMI or androgen status influences the effect of metformin on head circumference. Conclusion: Metformin exposure in utero resulted in larger head size in offspring of mothers with PCOS compared with placebo.