Investigation of protection group exchange in late stage intermediates in the synthesis of 3-O-acylsulfoquinovosyl glycerols

Abstract

Arbeidet presentert i denne masteroppgaven ble utført som en del av et forskningsprosjekt hvor målet er å totalsyntetisere 3-O-acylsulfokinovosyl glyseroler, basert på et naturlig stoff ekstrahert fra Schlerochloa dura. Tidligere arbeid av forskningsgruppen har avdekket at acetyler er uegnet som beskyttelsesgrupper under syntesen, ettersom de førte til problemer under det siste avbeskyttelsestrinnet. For denne oppgaven var det derfor ønskelig å finne nye, mer passende, beskyttelsesgrupper.

Et sentralt 3-O-NAP beskyttet intermediat 7 ble syntetisert vellykket i tilstrekkelig utbytte ved en forkortet synteserute og deretter brukt som utgangspunkt for nye reaksjoner. Tre synteseveier basert på MOM-beskyttelse av hydroksylgrupper ble undersøkt for videre funksjonalisering, hvorav to var basert på bytte av beskyttelsesgrupper. Avbeskyttelse av 3-O-NAP-funksjonaliteten var vellykket i nærvær av silyletere på sukkerringen og MOM-grupper på glyseroldelen, men påfølgende esterifisering av den frigjorte 3-hydroksylen var mislykket. Direkte utveksling av silylgruppene på 7 til et fullt MOM-beskyttet intermediat var ikke vellykket. Selv om det var mulig å fjerne silyleterne, var betingelsene for innføring av MOM-grupper for tøffe, noe som indikerer et stabilitetsproblem med nøkkelintermediatet. I et forsøk på å omgå dette problemet ble beskyttelsesgruppene prøvd byttet på et tidligere mellomprodukt, men lignende uforenligheter med MOM-beskyttelsesbetingelsene ble påvist. Basert på resultatene kan silyletere byttes ut etter oksidasjon av den allyliske dobbeltbindingen, men MOM-beskyttelsesgrupper er enten uegnet eller må innføres under mye mildere forhold enn det som ble gjort i denne oppgaven. På grunn av uventet lavt utbytte i dannelsen av mer 7, var det dessverre ikke mulig å teste innføring av MOM under mildere betingelser.

The work presented herein was carried out as part of an attempt to total synthesise 3-O-acylsulfoquinovosyl glycerols, based on a natural product extracted from Schlerochloa dura. Previous work by the research group revealed that acetyl esters were unsuitable as permanent protection groups as the final global deprotection failed. New, more suitable, protection groups were therefore sought after.

A key 3-O-NAP protected intermediate 7 was successfully produced in sufficient yields by a shortened route and used as a starting point for new reactions. Three pathways based on MOM-protection of hydroxyl groups were investigated for further functionalization, of which two were based on protection group exchange. Deprotection of the 3-O-NAP functionality proceeded smoothly in the presence of silyl ethers on the sugar ring and MOM groups on the glycerol moiety, however, subsequent esterification of the liberated 3-hydroxyl failed. Direct protection group exchange on the key intermediate towards a fully MOM-protected derivative could not be achieved. Though the removal of silyl ethers was successful, the conditions for insertion of MOM groups were too harsh, indicating a stability issue with the key intermediate. In an effort to circumvent this problem, protection group exchange was performed on an earlier intermediate, but similar incompatibility with the MOM-protection conditions was encountered. Based on the results, silyl ethers are exchangeable after the oxidation of the allylic double bond, but MOM-protection groups are either unsuitable or must be introduced under much milder conditions. Due to unexpectedly low yields in the formation of additional 7, it was regrettably not feasible to test introduction of MOM under milder conditions.