Stereoselektiv ringekspansjon av steroidanalogar med (R)-hydroksyazid for å danne potensielle CDK8 inhibitorar

Abstract

Akutt myelogen leukemi (AML) er ei kreftform som råkar fleire og fleire, men utviklinga i behandlinga har gått seint. Denne oppgåva er ein del av eit større prosjekt som går på å finne nye molekyl som fungere inn i behandlinga av AML og som spesielt kan inhibere CDK8-enzymet. CDK8 er eit enzym som trengst for at ein type muterte celler skal halde fram med å dele seg og utvikle kreften. Ved å inhibere dette enzymet, vil kreften utvikle seg treigare. Det er tidlegare syntetisert liknande molekyl som er blitt testa for biologisk aktivitet. Desse molekyla har vore steroid med aminosubstituent på A-ringen og arylsubstituent i 17-posisjon på D-ringen. I dette prosjektet er nitrogenet frå aminet inkorporert i A-ringen slik at den blir ein sjuring i staden for ein seksring. Syntesen som er prøvd ut består av ein substitusjonsreaksjon for å danne eit krialt azid som vidare blir brukt for å utvide A-ringen på steroidet. Dei neste trinna er redusering, β-eliminasjon, triflering og til sist ein Suzuki kryss-kopling for å danne sju ulike målmolekyl med kvar sin arylsubstituent i 17-posisjon. Dei fire første trinna har Aubé gjort tidlegare på same molekyl, medan dei to siste trinna har Solum gjort på ein annan steroid.

There are more and more people which is affected by acute myelogenous leukaemia (AML), but the treatment has not gone through any big development the last 30 years. This study is a part if a project which goal is to find some new molecules which can be used in treatment of AML and specifically inhibits the CDK8 enzyme. The CDK8 enzyme take part in the reaction path where the mutated cells do the cell division and makes more cancer cells. By inhibiting this enzyme, the cell division goes slower, and the cancer develops slower. Previous there is synthesized some molecules which is similar to the molecule in this study, and they have been tested for biological activity as a CDK8 inhibitor. These molecules were steroids with an amino substituent on the A-ring and an aryl substituent in 17-position on the D-ring. In this study, the nitrogen in incorporated in the steroid structure to make the A-ring containing six carbons and one nitrogen instead of just six carbon atoms. The synthesis which is done in this study contains one substitusion reaction to make a kiral azid. Then the azid is used in the expantion reaction on the A-ring in the steroid. The next reactions are a reduction, a β-elimination, a triflation and in the end the Suzuki cross-coupling to make five different molecules with different arylsubstituent in 17-position. The first four steps are done previously by Aubé on the exact same molecule, while the last two steps are done by Solum on another steroid.