Development of new ultra-fast-acting insulin analogues for treatment of type-1 diabetes

Abstract

Til tross for den suksessfulle fabrikeringen av syntetisk menneskelig insulin for mange år siden, viste subkutan injisering seg å være utilstrekkelig for å effektivt moderere blodsukkeret til type-1 diabetikere, som i størst grad skyldes den lange tiden før insulinet virker. Utviklingen av hurtigvirkende insuliner ved å endre den primære strukturen til insulin monomeren reduserte tiden før insulinet virker med en stor margin sammenlignet med menneskelig insulin, but de er fortsatt ganske trege. Ultra-hurtigvirkende insuliner har nylig blitt utviklet ved å legge til hjelpestoffer til de hurtigvirkende insulin formuleringene som forbedrer tiden før insulinet virker ved lokal vasodilatasjon, forbedret monomerisering eller annet. Dette førte til forbedrede PPG verdier med rundt -1.55 mmol/L i Lyumjev® og -0.90 mmol/L i FIASP® når de ble injisert 1-time etter måltid, og sammenlignet med deres respektive motparter, insulin lispro og insulin aspart, mens de beholdt ikke-underlegne HbA1C verdier. Dette beviste at nåværende ultra-hurtigvirkende insuliner reduserer ettermåltids-hyperglykemi i type-1 diabetikere, men tidene før insulinet virker er fortsatt ikke i nærheten av umiddelbar, som betyr at ettermåltids-hyperglykemi forstatt forekommer i brukere som motvillig injiserer insulinet deres rett før måltidet, hvor de ignorerer timingen som kreves for å unngå ettermåltids-hyperglykemi. Utviklingen av et glukose-responsivt insulin ville løst dette problemet, ettersom det kunne blitt justert til å ikke tillate blodsukkeret å stige til hyperglykemisk nivå. Dette ville gjort timing av injisering, i tillegg til kalkuleringen av den nøyaktige dosen, unødvendig hvis en stor mengde insulin blir injisert før måltidet. Mens en slik insulin analog har enda ikke blitt oppfunnet, er det håp i den strukturelle fleksibiliteten til noen konsept-beviste strukturer.

Despite the successful fabrication of synthetic human insulin many years ago, the subcutaneous injection of human insulin proved inadequate in effectively moderating the blood sugar level of type-1 diabetics, owing mostly to the long onset of action. The development of rapid-acting insulins by altering the primary structure of the insulin monomer decreased the onset of action by a large margin compared to human insulin, but they are still quite slow-acting. Ultra-fast acting insulins have recently been developed by adding excipients to the rapid-acting insulin formulations that improve the onset of action by local vasodilation, increased monomerization or other. This led to improved PPG values by about -1.55 mmol/L in Lyumjev® and -0.90 mmol/L in FIASP® when injected 1-hour post-meal and comparing them with their respective counterparts, insulin lispro and insulin aspart, while retaining non-inferior HbA1C values. This proved that current ultra-fast acting insulins decrease postprandial hyperglycemia in type-1 diabetics, but their onset of action is still nowhere near instantaneous, meaning that hyperglycemia still occurs in users that reluctantly inject their insulin right before their meal, ignoring the timing required to avoid postprandial hyperglycemia. The development of a glucose-responsive insulin would solve this issue, as it could be tuned to not allow the blood sugar level to rise to the level of hyperglycemia. This would make timing the injection, as well as calculating the exact dosage, unnecessary if a large amount of insulin is injected preprandial. While such an insulin analogue has not been invented yet, there is promise in the structural flexibility of some proof-of-concept structures.