Påvisning av MMP14 og ko-ekspresjon med andre proteiner i ovariekreft ved bruk av immunhistokjemi på vevsmikroarrays

Abstract

Bakgrunn: Fibroblast growth receptor 4 (FGFR4) og matrix-metalloproteinase 14 (MMP14) kan samarbeide ved cellemembranene. Derfor kan deres samuttrykk ha kliniske indikasjoner med tanke på kreftprogresjon, -prognose og terapi. MMP14 er kjent for sine invasive egenskaper gjennom kollagennettverk ved basalmembranen og i bindevevet. I en pågående studie har interaksjonen mellom FGFR4 og crumb-complex epithelial polarity regulators membrane palmitoylated protein 5 (MPP5) og angiomotin-like 2 (AMOTL2) blitt foreslått å være positivt eller negativt assosiert med aggressivitet og dårlig overlevelsesrate hos pasienter med eggstokkreft. Siden FGFR4 er en kinase, hvor aktivitet kan spesifikt forhindres av kjemiske hemmere, kan ulike FGFR4-, MMP14-, MPP5-, og AMOTL2-uttrykk fungere som biomarkører som antyder hvilke tumorer som drar fordel av FGFR4-inhibering.

Metode: I denne studien ble MMP14 analyser hos pasienter med eggstokkreft med hensyn på mulig tilknytning til FGFR4, MPP5, og AMOTL2 ved hjelp av immunohistokjemisk farging, -deteksjon og semi-kvantifiserte resultater.

Resultat: Den optimale antistoff-fortynningen ble vurdert til å være 1:750, med hensyn på signal-bakgrunnsfarge-ratio. Vi fant ut at i motsetning til det som er beskrevet ved brystkreft, at høyt MMP14-uttrykk korrelerer med høyt FGFR4-uttrykk. Ved metastase av eggstokkreft korrelerer høyt MMP14-uttrykk med dårlig overlevelsesrate. Resultatene indikerer at det kan være en korrelasjon mellom oppregulert MPP5 og AMOTL2 i høygradig serøs eggstokkreft, selv med lavt eller ingen MMP14- og/eller FGFR4-uttrykk. Videre ser det ut til å være en sammenheng mellom FGFR4 og MPP4, og mellom MMP14 og AMOTL2 i de valgte tumorene.

Konklusjon: Videre studier på korrelasjonen mellom FGFR4, MMP14, MPP5 og AMOTL2 er nødvendig. Ved å bruke prosedyren for immunhistokjemisk påvisning av MMP14 hos pasienter med eggstokkreft, kan kliniske studier av FGFR4-hemmende behandling vise seg å øke total overlevelsesrate hos pasienter med aggressiv kreft.

Background: Fibroblast growth receptor 4 (FGFR4) and matrix-metalloproteinase 14 (MMP14) can cooperate at the cell membranes. Therefore, their co-expression could have clinical implications considering human cancer progression, -prognosis and -therapy. The MMP14 is known for its invasive properties through collagen networks at the basal lamina and in the stroma. Moreover, in an ongoing study the interaction of FGFR4 with crumb-complex epithelial polarity regulators membrane palmitoylated protein 5 (MPP5) and angiomotin-like 2 (AMOTL2) has been suggested to be positively or negatively associated with aggressiveness and poor patient survival in ovarian cancer. Since FGFR4 is a kinase, which activity can be specifically prevented by chemical inhibitors, distinct signatures of FGFR4-, MMP14-, MPP5-, and AMOTL2 expression could serve as biomarkers to suggest those tumors benefitting from FGFR4 inhibition.

Methods: In this study we optimized immunohistochemical detection of MMP14 and analyzed the possible association of the detected MT1-MMP protein with ovarian cancer prognosis as well as with FGFR4, MPP5, and AMOTL2 through immunohistochemical detection and the semi-quantified expression results.

Results: Regarding the signal to background ratio for immunohistochemical detection of MMP14, we found a dilution of 1:750 to give the optimal outcome. We found that, in contrast to what has been described in breast cancer, high MMP14 correlated with high FGFR4 expression. In ovarian cancer metastasis, high MMP14 also correlated with poor patient survival. The results indicate that there might be correlation between upregulated MPP5 and AMOTL2 in high-grade serous ovarian cancer, even with low or no MMP14 and/or FGFR4. Furthermore, there seems to be a correlation between the expression of FGFR4 and MPP5, and between MMP14 and AMOTL2, in the selected tumors.

Conclusions: Further studies of the correlation of FGFR4, MMP14, MPP5, and AMOTL2 is needed. Using the protocol for IHC-detection of MMP14 in ovarian cancer patients, preliminary clinical trials of FGFR4-blocking treatments could show to increase overall survival in cancer patients with aggressive cancer.