Physiologic effects of glucagon; a literature review

Abstract

De metabolske effektene til glukagon ligger i å vedlikeholde blodglukosenivået og håndtering av aminosyrer og fettsyrer. I tillegg er også ikke-metabolske effekter rapportert. De dukker opp i form av relaksasjon av sentrale blodkar og luftveier, økt minuttvolum (CO), økt hjertefrekvens (HR), redusert gastrointestinal motilitet, økt metthet, og økt glomerulær filtrasjonsrate (GFR). Denne artikkelen er en oversikt over de fysiologiske effektene til glukagon med et fokus på ikke-metabolske effekter. Inkluderte studier ble funnet etter søk i Pubmed og Embase. Prekliniske studier viser til leveren og nyrene som de organene med størst uttrykk av glukagon reseptor (GCGR) mRNA. Et økt GCGR mRNA uttrykk kan forklare hvorfor glukagon på et fysiologisk nivå har en effekt i disse organene hos mennesker. I sentrale blodkar hos rotter binder glukagon direkte til GCGR på vaskulær glatt muskulatur for å relaksere blodkar. I rotter binder glucagon til GCGR på luftveisepitel for å relaksere luftveiene. En GCGR aktivering er likevel utilstrekkelig for å forklare hvordan glukagon øker CO, reduserer gastrointestinal motilitet, øker metthet, og øker GFR hos mennesker. En økt CO og HR kan være et resultat glukagon indusert stimuli av katekolaminer. Glukagon kan også relaksere sentrale blodkar for å øke CO. Prekliniske studier viser til en direkte inotropisk og kronotopisk effekt fra glukagon. GCGR mRNA har et økt uttrykk i atrier i rotter sammenlignet med ventrikler. I humane hjerteventrikler er det et fravær av GCGR mRNA i ventrikler, men tilstede i atrier. Effekten av GCGR stimuli i hjertet kan derfor være begrenset til en økning av HR. Prekliniske studier viser til en potensiell glukagon-like peptide-1 reseptor stimuli av glukagon som kan øke HR og CO. Hemningen av gastrisk motilitet er avhengig av en vagal gastrisk innervasjon hos mennesker. En mulig direkte effekt fra glukagon på gastrisk glatt muskulatur er demonstrert hos dyr. En direkte effekt på de andre gastrointestinale områdene kan ikke utelukkes. En økning i metthet kan være mediert av en redusert gastrointestinal motilitet, men dette er begrenset til farmakologiske nivåer av glukagon. En direkte effekt av glukagon i nyrene er utilstrekkelig for å forklare økningen i GFR. En hepatisk mediator har derfor blitt foreslått for å forklare økningen i GFR. En stimuli av hepatiske vagal afferenter medierer mest sannsynlig økningen i metthet fra glukagon ifølge prekliniske studier. Glukagon hever noradrenalin og adrenalin nivåene hos mennesker. Denne effekten kommer fra en direkte stimuli av glukagon i hjernen eller i binyremargen ifølge prekliniske studier. De ikke-metabolske effektene til glukagon varierer med nivået av glukagon i blodet. Et plasmanivå på 50-100 pM kan øke postprandial metthet og øke GFR. En 50 µg/kg glucagon bolus kan heve den systematiske karmotstanden (SVR), øke CO, og relaksere den nedre øsofagele sfinkter. En bolus på 0.25 mg og 0.7 mg er nødvendig for å relaksere henholdsvis magesekk og tykktarm. En glukagon bolus > 1 mg er nødvendig for å øke hjertefrekvens og stimulere en adrenerg respons. En bolus >1 mg kan føre til ofte rapporterte bivirkninger som kvalme og oppkast. Av de ikke-metabolske effektene til glukagon er det inhibisjon av gastrointestinal motilitet som anvendes i klinisk bruk. Glukagon er ineffektiv i å fremme passasje av fremmedlegeme i øsofagus. Bruk av glukagon til å behandle overdose av enten beta-blokker eller kalsiumantagonist mangler dokumentasjon. Glukagon forbedrer ikke kliniske utfall i hjertesviktpasienter og heller ikke i moderate astmaeksaserbasjoner. Glukagon kan øke metthet, energiforbruk, og redusere massen av hvitt fettvev. GCGR agonister som skal utnytte disse egenskapene for å behandle fedme er under utvikling. Glukagon kan redusere smerter fra gallesteinsanfall. Pankreas og tynntarmen er begge kilder til glukagon, men intestinal glukagon kan ha en annen rolle enn pankreatisk glukagon. Oral inntak av glukose stimulerer intestinal glukagonsekresjon, mens intravenøs glukoseinfusjon har ingen effekt. Dette tyder på at intestinal glukagon kan ha en rolle hovedsakelig relatert til måltider. Intestinal glukagon kan fungere som et signal som kontrollerer håndteringen av næringsstoffer etter et måltid gjennom å øke metthet, øke blodstrømmen gjennom portvenen, øke syntese av urea, og øke GFR. Pankreatisk glukagon har en mer generell rolle i å regulere blodsukkernivået og andre metabolske effekter. Intestinal glukagon kan føre til uforholdsmessig store postprandiale økninger i glukagon som kan bidra til hyperglykemi i diabetes mellitus. Postprandial hyperglukagonemi kan øke GFR og syntese av ura som sammen kan bidra til adaptive endringer i nyrene som ses i kronisk nyresykdom hos diabetes mellitus pasienter.

The metabolic effects of glucagon lie in maintaining blood glucose levels and metabolic handling of amino acids and fatty acids. However, non-metabolic effects are also reported. They appear in humans as smooth muscle relaxation in central blood vessels and airways, increased cardiac output (CO), increased heart rate (HR), reduced gastrointestinal motility, increased satiety, and increased glomerular filtration rate (GFR). This review will cover the physiological effects of glucagon with a focus on non-metabolic effects. The included studies were searched for through Pubmed and Embase for reports on relevant physiological effects. Preclinical studies report the liver and the kidney possessing the greatest glucagon receptor (GCGR) mRNA expression. More GCGR present could explain why these organs are affected by glucagon at physiological levels in humans. In rodent central vasculature glucagon binding to smooth muscle GCGR alone is sufficient for vessel relaxation. In rodent airways glucagon binds to airway epithelial GCGR to relax the airways smooth muscle. But GCGR binding alone may be insufficient to explain how glucagon increased CO, reduced gastrointestinal motility, increased satiety, and increased GFR in humans. Glucagon increasing catecholamines could contribute to CO and HR enhancement in humans. Glucagon reducing vascular resistance could also increase CO. Glucagon possessing a direct inotropic effect and HR enhancement are reported in preclinical studies. The absence of GCGR mRNA in human ventricles and greater expression of GCGR in the rodent sinoatrial node could suggest cardiac GCGR stimuli to be limited to increasing HR. Preclinical reports suggest glucagon at supraphysiological levels stimulating cardiac glucagon-like peptide-1 receptor could contribute to HR and CO enhancement. Glucagon inhibition of gastric motility depend on gastric vagal innervation in humans. But preclinical studies report the possibility of a direct motility response to glucagon. A direct glucagon effect on other gastrointestinal sites cannot be ruled out. Satiety effects could be mediated by reduced gastric motility in humans, but this is likely only relevant at the supraphysiological glucagon levels necessary for motility inhibition. In the kidneys a direct effect from glucagon is insufficient to explain the increase in GFR in humans and a hepatic mediator has been proposed. A glucagon stimulus of hepatic vagal afferents is likely responsible for mediating satiety according to preclinical reports. Glucagon elevates plasma epinephrine and norepinephrine in humans. Preclinical reports indicate a glucagon directly stimulating catecholamine level through the brain and the adrenal medulla. The non-metabolic effects appear at different glucagon levels. A plasma glucagon level of 50-100 pM can increase post prandial satiety and increase GFR. A higher glucagon bolus of 50 μg/kg can reduce systemic vascular resistance (SVR) in central vasculature, increase CO, and relax the lower esophageal sphincter. A bolus of 0.25 mg and 0.7 mg are required for relaxation of the stomach and colon, respectively, and a glucagon bolus > 1 mg is necessary to increase heart rate and catecholamine levels. At this dosage level common side effects such as nausea and vomiting start appearing. Nausea could be related to glucagon induced bradygastria. The main clinical use of glucagon’s non-metabolic effects is to inhibit intestinal mobility during radiological examinations. Glucagon is ineffective in treating esophageal food impaction. Glucagon lacks evidence for treating beta-blocker overdose and calcium antagonist overdose and has not been proven to improve clinical outcome in patients with heart failure or moderate asthma exacerbations. GCGR agonism for treatment of obesity through increased satiety, energy expenditure, decreasing white adipose tissue mass and weight loss is under investigation. Anti-spasmolytic glucagon response in the biliary duct has been reported to relieve gallstone pain. In addition to pancreatic glucagon, extra-pancreatic glucagon sources are found in the intestines. This glucagon source could have a different role from pancreatic derived glucagon. Intestinal glucagon sources being unaffected by intravenous but stimulated by oral intake of amino acids and glucose suggests a meal-oriented direction of its effects. Gut derived glucagon could act as meal induced signal in handling nutrients through stimulating satiety, increasing portal vein flow, increasing ureagenesis, and enhancing GFR. Pancreatic glucagon likely serves a more general role in exercising its metabolic effects such as maintaining blood sugar. In diabetes mellitus gut derived glucagon contributes to hyperglucagonemia and hyperglycemia through inappropriate postprandial glucagon elevations. Post prandial hyperglucagonemia could contribute to adaptive renal changes to increased GFR and urea synthesis and chronic renal disease in diabetes mellitus.