Synthesis and evaluation of pyrrolo-, thieno- and furopyrimidines as epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors

Abstract

Cancer is one of the leading causes of deaths around the world today and there is a high demand for new and improved drugs. Traditional cancer therapy uses chemicals that don’t differentiate between good and bad cells leading to a range of diverse side-effects. Progress in cell biology and medicine in the last decades  have transitioned treatment into what is commonly called “targeted therapy”, which gives the possibility to selectively affect cancer cells while leaving normal cells intact. One type of targeted therapy is the use of small molecular inhibitors that can selectively battle cancer cells by interfering with receptors in the body. The work presented in this thesis mainly revolves around the synthesis of C-4 and C-6 substituted pyrrolo-, thieno- and furopyrimidines as epidermal growth factor receptor kinase inhibitors (EGFR-TKIs). To achieve this goal several synthetic routes were investigated in order to introduce a variety of molecular diversity. This work has led to important structure-activity-relationship details concerning the binding of these scaffolds in the active site of the EGFR-TK domain. Testing has revealed that the most potent pyrrolopyrimidine compounds show enzymatic and cell activity on par, or even better than the commercial drugs Erlotinib and Gefitinib. As a side project, several pyrrolopyrimidines were checked for their protozoidal activity against the protozoa Tetrahymena, which is reported to have EGF-like receptors. Several of our compounds showed good activity, but no clear correlation between EGFR activity and protozoidal activity could be established.

Kreft er en av de ledende dødsårsakene i verden i dag. Dette gjør at søken for nye og bedre medisiner er et viktig felt. Tradisjonell kreftbehandling bruker ofte kjemikalier som har vanskelig for å skille mellom gode og onde celler noe som ofte leder til uønskede bivirkninger for pasienten. Utvikling i cellebiologi og medisin har gjort at behandlingen kan gjøres mer målrettet. En av disse metodene for målrettet terapi er bruk av små molekylære inhibitorer som selektivt angriper kreftceller. Arbeidet som er presentert i denne avhandlingen er i hovedsak basert på syntese av C-4 og C-6 substituerte pyrrolo-, thieno- og furopyrimidiner som epidermal vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer. For å nå dette målet ble flere synteseruter undersøkt slik at man kunne innføre molekylær variasjon i molekylene. Dette arbeidet har ført til viktige struktur-aktivitets-relasjoner som er viktig for å forstå hvordan disse molekylene binder seg i det aktive setet i EGFR-domenet. Testing har vist at de mest aktive pyrrolopyrimidinene har aktivitet som er lik, eller til og med bedre enn de kommersielle inhibitorene Erlotinib og Gefitinib. Som et side prosjektet ble flere pyrrolopyrimidiner testet opp mot protozoaen Tetrahymena som er rapportert å inneholde EGF-type reseptorer. Flere av de testede forbindelsene viste god aktivitet men ingen klar korrelasjon mellom EGFR aktivitet og protozoa aktivitet kunne bli etablert.