| dc.description.abstract | Regioner med lav oxygentensjon (hypoksiske regioner) er karakteristisk for solide tumorer. Hypoksiske forhold fremkommer når den raske cellulære prolifereringen begrenser oksygentilgangen. Proteinkomplekset proliferating cell nuclear antigen (PCNA) binder proteiner involvert i en gentoksisk stressrespons gjennom en AlkB homolog 2 PCNA-interacting motif (APIM)-sekvens. Ved å blokkere PCNA-interaksjoner og hindre cellulær reparasjon, øker ATX-101 cellulær sensitivitet mot DNA-skadelige stoffer ved atmosfæriske oksygenforhold. Hypoksiske kreftceller responderer dårlig på standard brukte kreftbehandlinger, som cellegift. På bakgrunn av dette ble effekten av ATX-101 og ATX-101+cisplatin, vurdert under hypoksiske (1% O2) forhold på prostatakreftcellelinjen DU-145. Effekten ble evaluert 24, 48, 72 og 96 timer etter tilsats av behandling i et hypoksisk miljø. Effekten av ATX-101 og ATX-101+cisplatin på DU-145 var ikke forandret under hypoksiske forhold. Dette er et funn av klinisk betydning.
Redusert oksygentensjon induserer metabolske forandringer som fremmer videre overlevelse og vekst av kreftceller. I denne oppgaven ble metabolske tilpasninger til hypoksi i DU-145 og glioblastoma astrocytoma U-87 MG-celler undersøkt. Metabolske konsekvenser ble evaluert 48 og 72 timer etter hypoksisk behandling. Endringer i eksometabolome ble analysert ved måling av glukose-, laktat-, og glutaminkonsentrasjoner i vekstprøver ved bruk av kjernemagnetisk resonans (NMR). Både hypoksiske og normoksiske inkuberte celler konsumerte store mengder av hoved karbon-, og energikilder, og omtrent halvparten av den konsumerte glukosen ble konvertert til laktat. Endometabolomet ble analysert ved hjelp av to target massespektrometriske (MS) metabolomanalyser: capIC- MS/MS og RP LC-MS/MS. Analysene viste at ingen hele metabolske sporveier åpenbart ble påvirket av hypoksisk behandling. Likevel ble noen metabolitter i glykolysen, sitronsyresyklusen og pentose fosfat sporveien markant og/eller statistisk signifikant forandret av den hypoksiske behandlingen. I sin helhet indikerer funnene at metabolske tilpasninger til hypoksi ikke er fullstendig forstått, og motiverer til videre forskning på dette emnet. | |
