Development of Thienopyrimidines as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors

Abstract

Abstract: Kinases are very attractive targets in the development of new drugs, due to their many important physiological and pathological functions. In the last few years, there has been a paradigm shift in cancer treatment. Therapies are moving away from standard cytotoxic chemotherapy, and towards targeted therapies, where specific targets within cancer cells are being inhibited. A major mechanism, which fuels cancer cell growth and developments, is dysregulation of signaling pathways. Targeting misregulated kinases has thus proven to be an efficient cancer treatment, and a particular target is the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK). The work reported in this thesis has used organic chemistry as a tool to explore the structureactivity relationship for EGFR-TK antagonists, and used this knowledge to identify new potent thieno[2,3-d]pyrimidine-based inhibitors. In a four-step synthesis, more than 200 grams of 6-bromo-4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine was prepared. This was done from cheap and commercially available starting materials, in an overall yield of 49%, without traditional chromatography. A selective nucleophilic aromatic substitution with this halogenated building block at C-4, followed by a Suzuki cross-coupling at C-6, resulted in the best functional group tolerance and the highest overall yields to the target structures. Advances in the preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines as potential EGFR-TK antagonists led to the synthesis of a library of 175 compounds. Through evaluation of these compounds in an in vitro enzymatic assay, a detailed understanding of the structure-activity relationship for this particular kinase has been obtained. By applying a strategy of successive combination of activity-inducing fragments, a highly active inhibitor was developed. This lead structure, equipotent to the commercial drug Erlotinib, also demonstrated good activity in human cancer cell lines, promising ADME profile and low toxicity.

Sammendrag: Syntese av potensielle kreftmedisiner Kinaser er en klasse med enzymer i kroppen som styrer mye av cellenes signalveier, og ved feilregulering av disse kan kreft oppstå. I de seneste årene har kampen mot kreft endret karakter, og kinaser er en viktig brikke i denne nye formen for behandling. Istedenfor tradisjonell og giftig kreftmedisin, kan hemming av kinaser gjennom personlig tilpasset behandling bidra til målrettet terapi med færre bivirkninger og høyere grad av helbredelse. En kinase som ofte overtrykkes eller muteres er epidermal vekstfaktor reseptor tyrosin kinase (EGFR-TK), og detter er derfor et naturlig mål i utviklingen av nye potensielle kreftmedisiner. Arbeidet som er presentert i denne avhandlingen har benyttet organisk kjemi som et verktøy til effektivt å utforske sammenhengen mellom små molekylers struktur og deres evne til å hemme EGFR-TK, såkalte struktur-aktivitets-relasjoner (SAR). Denne prosessen har blant annet bestått av evaluering og forbedring av ulike synteseruter, oppskalering av viktige syntetiske mellomprodukter, samt fremstilling av et stoffbibliotek på 175 nye forbindelser. Kunnskap om struktur-aktivitets-relasjoner ble videre brukt til å utvikle flere svært aktive legemiddelkandidater. Et av disse viste seg å være like potent som det godkjente legemiddelet Erlotinib i enzymatiske studier, samtidig som det var mer selektivt, mindre giftig og generelt hadde en bedre medisinsk profil.