• norsk
    • English
  • English 
    • norsk
    • English
  • Login
View Item 
  •   Home
  • Fakultet for naturvitenskap (NV)
  • Institutt for kjemi
  • View Item
  •   Home
  • Fakultet for naturvitenskap (NV)
  • Institutt for kjemi
  • View Item
JavaScript is disabled for your browser. Some features of this site may not work without it.

Development of Thienopyrimidines as Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors

Bugge, Steffen
Doctoral thesis
View/Open
Fulltext not available (Locked)
URI
http://hdl.handle.net/11250/2371214
Date
2015
Metadata
Show full item record
Collections
  • Institutt for kjemi [805]
Abstract
Abstract:

Kinases are very attractive targets in the development of new drugs, due to their many

important physiological and pathological functions. In the last few years, there has been a

paradigm shift in cancer treatment. Therapies are moving away from standard cytotoxic

chemotherapy, and towards targeted therapies, where specific targets within cancer cells are

being inhibited. A major mechanism, which fuels cancer cell growth and developments, is

dysregulation of signaling pathways. Targeting misregulated kinases has thus proven to be an

efficient cancer treatment, and a particular target is the epidermal growth factor receptor

tyrosine kinase (EGFR-TK).

The work reported in this thesis has used organic chemistry as a tool to explore the structureactivity

relationship for EGFR-TK antagonists, and used this knowledge to identify new

potent thieno[2,3-d]pyrimidine-based inhibitors.

In a four-step synthesis, more than 200 grams of 6-bromo-4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine

was prepared. This was done from cheap and commercially available starting materials, in an overall yield of 49%, without traditional chromatography. A selective nucleophilic aromatic

substitution with this halogenated building block at C-4, followed by a Suzuki cross-coupling

at C-6, resulted in the best functional group tolerance and the highest overall yields to the

target structures.

Advances in the preparation of thieno[2,3-d]pyrimidines as potential EGFR-TK antagonists

led to the synthesis of a library of 175 compounds. Through evaluation of these compounds

in an in vitro enzymatic assay, a detailed understanding of the structure-activity relationship

for this particular kinase has been obtained. By applying a strategy of successive combination

of activity-inducing fragments, a highly active inhibitor was developed. This lead structure,

equipotent to the commercial drug Erlotinib, also demonstrated good activity in human

cancer cell lines, promising ADME profile and low toxicity.
 
Sammendrag:

Syntese av potensielle kreftmedisiner

Kinaser er en klasse med enzymer i kroppen som styrer mye av cellenes signalveier, og ved

feilregulering av disse kan kreft oppstå. I de seneste årene har kampen mot kreft endret

karakter, og kinaser er en viktig brikke i denne nye formen for behandling. Istedenfor

tradisjonell og giftig kreftmedisin, kan hemming av kinaser gjennom personlig tilpasset

behandling bidra til målrettet terapi med færre bivirkninger og høyere grad av helbredelse. En

kinase som ofte overtrykkes eller muteres er epidermal vekstfaktor reseptor tyrosin kinase

(EGFR-TK), og detter er derfor et naturlig mål i utviklingen av nye potensielle

kreftmedisiner.

Arbeidet som er presentert i denne avhandlingen har benyttet organisk kjemi som et verktøy

til effektivt å utforske sammenhengen mellom små molekylers struktur og deres evne til å

hemme EGFR-TK, såkalte struktur-aktivitets-relasjoner (SAR). Denne prosessen har blant

annet bestått av evaluering og forbedring av ulike synteseruter, oppskalering av viktige

syntetiske mellomprodukter, samt fremstilling av et stoffbibliotek på 175 nye forbindelser.

Kunnskap om struktur-aktivitets-relasjoner ble videre brukt til å utvikle flere svært aktive

legemiddelkandidater. Et av disse viste seg å være like potent som det godkjente legemiddelet

Erlotinib i enzymatiske studier, samtidig som det var mer selektivt, mindre giftig og generelt

hadde en bedre medisinsk profil.
 
Publisher
NTNU
Series
Doctoral thesis at NTNU;2015:195

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit
 

 

Browse

ArchiveCommunities & CollectionsBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournalsThis CollectionBy Issue DateAuthorsTitlesSubjectsDocument TypesJournals

My Account

Login

Statistics

View Usage Statistics

Contact Us | Send Feedback

Privacy policy
DSpace software copyright © 2002-2019  DuraSpace

Service from  Unit