Expansion and validation of Boolean network model representing Basal Cell Carcinoma

Abstract

Basalcellekarsinom (BCC) er den mest utbredte formen for hudkreft, som oppstår fra det basale laget av epidermis. Logisk modellering, en beregningstilnærming innen systembiologi, tilbyr et kraftig verktøy for å avdekke dynamikken til slike intrikate sykdommer og forutsi potensielle terapeutiske intervensjoner. Denne oppgaven bygger på en allerede eksisterende logisk modell av BCC (iBCC), og utvider den strategisk til å inkludere nye signalveier, inkludert Hippo-YAP-veien, og viktige tumormikromiljøinteraksjoner. Streng beregningsmessig validering av den utvidede modellen (fBCC) under forskjellige forhold demonstrerte en høy grad av nøyaktighet i å forutsi biomarkøraktivitet, og bekreftet dens kapasitet til å fange opp nøkkelaspekter av BCC-patogenesen. Stokastiske simuleringer utforsket modellens dynamiske oppførsel ytterligere, og avslørte den tidsmessige progresjonen av cellulære prosesser i både villtype og patogene forhold. Mutasjonsanalyse identifiserte potensielle terapeutiske mål, inkludert vitamin D-reseptoren (VDR) og komponenter i Hedgehog-signalveien. DrugLogics Synergy-pipelinen, ved bruk av den kalibrerte fBCC-modellen, forutså vellykket synergistiske medikamentkombinasjoner, i samsvar med eksperimentelle funn og antydet nye synergistiske kombinasjoner. Avslutningsvis viser denne oppgaven nytten av logisk modellering for å belyse de intrikate mekanismene som ligger til grunn for BCC og bidra til utviklingen av mer effektive og målrettede behandlingsstrategier

Basal cell carcinoma (BCC) is the most prevalent form of skin cancer, arising from the basal layer of the epidermis. Logical modeling, a computational approach within systems biology, offers a powerful tool for unraveling the dynamics of such intricate diseases and predicting potential therapeutic interventions. This thesis builds upon a pre-existing logical model of BCC (iBCC), strategically expanding it to incorporate novel signaling pathways, including the Hippo-YAP pathway, and crucial tumor microenvironment interactions. Rigorous computational validation of the expanded model (fBCC) under various conditions demonstrated a high degree of accuracy in predicting biomarker activity, affirming its capacity to capture key aspects of BCC pathogenesis. Stochastic simulations further explored the model's dynamic behavior, revealing the temporal progression of cellular processes in both wild-type and pathogenic conditions. Mutation analysis identified potential therapeutic targets, including the vitamin D receptor (VDR) and components of the Hedgehog signaling pathway. The DrugLogics Synergy pipeline, utilizing the calibrated fBCC model, successfully predicted synergistic drug combinations, aligning with experimental findings and suggesting novel synergistic combinations. In conclusion, this thesis showcases the utility of logical modeling in elucidating the intricate mechanisms underlying BCC and contributing to the development of more effective and targeted treatment strategies.