Simulating Transport of Therapeutic Agents in Tissue Exposed to Ultrasound and Microbubbles

Abstract

En lovende teknikk for å forbedre kreftbehandling og redusere dens bivirkninger er å innkapsle kreftmedisin i nanopartikler (NP) som forenkler deres videre levering til kreftceller. Fokusert ultralyd (FUS) i kombinasjon med mikrobobler (MB) har blitt vist å forbedre distribusjon og opptak av NP i kreftvev. På en annen side, mekanismene bak denne transporten av NP i ekstracellulær matriks (ECM) er enda ikke helt fortstått.

Denne masteroppgaven omhandler hvordan kaviterende MB har en direkte innvirkning på den interstitielle væskestrømningen, og i hvilken grad den påvirker transporten av NP i ECM. Dette ble oppnådd ved å simulere scenarioet i COMSOL Multiphysics. Volumpulserende gassbobler genererte et forskyvningsfelt i det nærliggende vevet, og dette feltet ble først brukt til å beregne en tidsmidlet volumkraft. Denne kraften tilsvarte en akustisk strålingskraft (ARF) generert av lydbølgene produsert av vibrerende bobler. Denne kraften ble deretter brukt som en ekstern volumkraft i Brinkman’s likning for å skape en strømning i det interstitielle fluidet som fyller porene i ECM. Til slutt ble denne strømningen brukt til å analysere transporten av NP i ECM gjennom en diffusjon-konveksjon likning. Dette ble gjort for både en sfærisk MB og en avlang Acoustic Cluster Therapy-boble (ACT). I tillegg ble variabler som det påsatte ultralydtrykket, den hydrauliske konduktiviteten av det interstitielle fluidet, størrelsen på NP og permeabiliteten til blodåreveggen variert.

Kavitasjonen av MB skapte en ARF med en størrelsesorden som varierte mellom 2.83 · 10^8 N/m^3 −1.53·10^9 N/m^3, noe som skapte en betydelig strømning i ECM med størrelsesordener fra 0.228 μm/s til 11.0 μm/s avhengig av oppsettet av simuleringsmodellen. En hydraulisk konduktivitet på 1 · 10^(−15) m^2/(Pa s), førte til at den interstitielle væskestrømningen forbedret penetrasjonsdybden for NP til mellom 20 μm og 60 μm ved 60 s, i sammenlikning med bare 10 μm i simuleringer uten et påsatt kraftfelt. Volumkraften, den interstitielle strømningen og penetrasjonsdybden for NP økte med økende trykkamplitude for ultralydbølgen og hydraulisk konduktivitet for det interstitielle fluidet. Simuleringsmodellen var ikke sensitiv for endringer i størrelsen av NP, men økt permeabilitet av blodåreveggen var korrelert med forbedret distribusjon av NP. ACT-boblen hadde en noe økt innvirkning på NP-transport i ECM sammenliknet med en sfærisk MB, hovedsakelig fordi ACT-boblen var i kontakt med et større segment av blodåreveggen og dermed kunne påvirke et større område i vevet. Disse resultatene antyder at kavitasjon av MB har en betydelig innvirkning på transporten av NP i kreftvev.

A promising technique to improve cancer treatment and limit its side effects is to encapsulate anti-cancerous drugs into nanoparticles (NPs), facilitating their further delivery to tumor cells. The combination of focused ultrasound (FUS) together with microbubbles (MBs) have been shown to enhance the distribution and uptake of NPs in tumor tissue. However, the exact mechanisms governing the NP transport in extracellular matrix (ECM) remain not fully understood.

In this master thesis, the direct impact cavitation of MBs has on the interstitial fluid flow, and subsequently the convective NP transport in the interstitium has been investigated. This was achieved by simulating the scenario using COMSOL Multiphysics. Firstly, displacement fields created by volume pulsations of MBs in surrounding tissue were used to calculate a time-averaged volume force. This force corresponds to an acoustic radiation force (ARF) produced by the sound waves generated by vibrating bubbles. This force was further used as an external volume force in Brinkman’s equation to create a flow field in the interstitial fluid filling the pores of the ECM. Lastly, this flow field was utilized to analyze the convective transport of NPs, assessing their distribution throughout the ECM, governed by a diffusion-convection equation. This was done for both a spherical MB and an elongated bubble created by acoustic cluster therapy (ACT). Additionally, variables as the ultrasonic driving pressure amplitude, hydraulic conductivity of the interstitial fluid, NP size, and permeability of the blood vessel wall were varied.

Cavitation of MBs created ARFs with magnitudes that ranged between 2.83 · 10^8 N/m^3 − 1.53 ·10^9 N/m^3, which created significant flow fields in the ECM with magnitudes from 0.228 μm/s to 11.0 μm/s depending on the parameter used in the computational model. When using a hydraulic conductivity of 1 · 10^(−15) m^2/(Pa s), the interstitial fluid flow enhanced the penetration depth for NPs to between 20 μm to 60 μm at 60s, in comparison with only 10 μm in simulations in which an external force field was not included. The force, velocity field, and penetration depth for NPs increased with increasing ultrasonic pressure amplitude and hydraulic conductivity of the interstitial fluid. The computational model was not sensitive for changes in NP size, but an increased permeability of the vessel wall appeared to be correlated with enhanced NP distribution.The ACT-bubble had a slightly enhanced impact on NP transport in ECM compared to the spherical MB, mostly because the ACT-bubble was in contact with a bigger segment of the blood vessel wall and could therefore affect a bigger area in the tissue. These results suggests that cavitation of MBs have a significant impact of the NP transport in the interstitium