Microwave assisted synthesis of pyrimidinyl 3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-imines - New compounds for biological evaluation

Abstract

Enzymet «nei like DNA glycosylase 2» (NEIL2) bidrar til reparasjon av oksidative skader på DNA. Mens NEIL2 kan begrense skader av inflammasjoner, viser undersøkelser, som denne masteroppgaven er basert på at hemming også kan forebygge større skader etter «hypoxic ischemic encephalopathy (HIE)». Årsaken til HIE er et avbrudd i transport av oksygen til hjernen og er mest observert hos småbarn. Med disse resultater ble det gjennomført et søk av et stoffbibliotek. Søket viste en potensiell aktiv forbindelse og under arbeidet ble (E)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-imine (16) oppdaget som en potensiell aktiv forbindelse som inhibitor mot NEIL2. På dette grunnlaget ble noen derivater syntetisert, som vist nedenfor. Syntesen av derivater kan deles i tre ulike kategorier og begynner med synteser av utgangsmaterialet N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)cyanamide (3) og en serie av fem 2-aminobenzylaminer, som vist nedenfor.

Syntesen av utgangsmaterial N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)cyanamide (3) ble forbedret med hensyn på utbytte fra 37 % til 60 %. Dette ble hovedsakelig gjort ved å bytte ut en omkrystallisering med en vaskeprosedyre. Kvaliteten av 3 ble ikke påvirket på en negativ måte og produktene fra alle reaksjoner kunne brukes videre. De andre utgangsmaterialer i serien av 2-aminobenzylaminer ble syntetisert fra de korresponderende nitrilene via reduksjoner med litium aluminium hydrid eller boran. De to brominerte aminene ble syntetisert med boran på grunn av tviler rundt stabiliteten av brom-aryl bindingen. Etter at begge utgangsmaterialene ble syntetisert, ble de nye derivater 17 - 21 av (E)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-imine (16) syntetisert i både 1,4-dioksan og 2-metyltetrahydrofuran. 2-Metyltetrahydrofuran ble valgt som en grønnere løsningsmiddel. Observasjon av reaksjoner i begge løsningsmidler viste at oppvarming via mikrobølger førte til høyere utbytter og lavere reaksjonstider enn ved konvensjonell termisk oppvarming. Derfor ble alle derivater syntetisert ved bruk av mikrobølger. Alle utbytter med unntak av den av det metylerte derivatet 18 var høyere i 1,4-dioksan enn i 2-metyl tetrahydrofuran. I tillegg ble en diazepin derivat (22) syntetisert i 1,4-dioksan. Denne syntese ble gjennomført som grunnlag til en utvidelse av produkter.

The enzyme “nei like DNA glycosylase 2” (NEIL2) is involved in the repair of oxidative damage of DNA in the human body. Preliminary studies have revealed that the inhibition of NEIL2 can improve the inflammation response and therefore prevent further damage from a sudden reoxygenation after “hypoxic ischemic encephalopathy (HIE)”. HIE is mainly caused by an insufficient supply of oxygen to the brain in infants and children. Based on these results a compound screening revealed promising lead compounds. Further synthetic work revealed (E)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-imine (16) as another promising compound for the inhibition of NEIL2, and therefore several derivatives were targeted for synthesis, as shown below.

The yield in the synthesis of the starting material N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)cyanamide (3) was improved from 37 % to 60 % by implementing changes to the workup procedures while retaining a comparable quality. Major changes involved switching from a recrystallization to washing the product. The other utilized starting materials, a series of five 2-aminobenzylamines, were obtained via reductions of the corresponding nitriles with lithium aluminum hydride and borane. The change in reducing agents was conducted for the two brominated derivatives, due to concerns regarding the stability of the aryl bromines in presence of lithium aluminum hydride. With a successful synthesis of these starting materials, the series of novel target compounds (E)-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-imines (17 - 21) were synthesized in 1,4-dioxane. As a greener alternative to 1,4-dioxane 2-methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) was used as a second solvent for the synthesis of compounds 17 - 21. Initial screening reactions under thermal and microwave heating revealed, besides being more practical, higher yields at shorter reaction times under microwave heating. Microwave heating was therefore implemented for the syntheses of the target derivatives. The yields of the target compounds 17 - 21 were higher in 1,4-dioxane apart from the methylated compound 18. Furthermore, a diazepine was also synthesized in 1,4-dioxane as an investigation of viability for a future expansion of the product scope. This synthesis was achieved with a lower yield than the six-membered analogs.