Impact of DNA base lesion repair on engram cells in Alzheimer’s disease

Abstract

Alzheimers sykdom (AD) er en utbredt, aldersrelatert uhelbredelig nevrodegenerativ lidelse karakterisert av hukommelsessvikt. Etter hvert som sykdommen utvikler seg akkumuleres 8-oxoguanine (8-oxoG) oksidative skader i DNA, og kognitiv svikt er korrelert med reduserte nivåer av 8-oxoG-DNA glycosylase (Ogg1), enzymet som reparerer 8-oxoG. En av de første hukommelsestypene påvirket av AD patologi er episodisk hukommelse, som er avhengig av reaktivering an engram celler tilrettelagt av immediate early genes (IEGs). Midlertidige aktivitetsinduserte dobbeltrådende brudd (DSBer) er avgjørende for rask induksjon av IEGs og for hukommelseskonsolidering, hvor dannelse av DSB korrelerer med økte nivåer av 8-oxoG. For å undersøke påvirkningen av Ogg1 i hukommelses gjenhenting i AD, ble voksne villtype, Ogg1 defekte (Ogg1-/-), APP/PS1, og APP/PS1 x Ogg1-/- mus utsatt for open field og novel object location paradigmer. Vi analyserte deretter IEGs involvering i kognitive resultater ved å undersøke genuttrykket i hele hippocampus, samt steds-spesifikke c-Fos positive og γ-H2A.X positive celler i hannmus som gjennomgikk langtidshukommelsestest (LTM). Vi fant at generell angst ikke ble påvist i mus med AD patologi og/eller Ogg1 mangel hos begge kjønn. Derimot viste Ogg1-/- mus redusert mobilitet, mens mus med AD patologi utrykte hyperaktivitet. Interessant nok hadde både hannmus med Ogg1 mangel og AD patologi nedsatt LTM, mens Ogg1 defekt i hannmus med AD patologi hadde bevart gjenhenting av LTM. Til tross for disse atferds forskjellene ble det ikke observert betydelige korrelasjoner mellom IEGs mRNA utrykk eller endringer i c-Fos positive og/eller γ-H2A.X positive celler. Å forstå de molekylære mekanismene som ligger bak gjenhenting av langtidshukommelsesbevaring når Ogg1 er Knockout av AD mus, er avgjørende for å forstå hvordan hukommelsessvikt oppstår i AD og for å identifisere potensielle behandlinger.

Alzheimer’s disease (AD) is a prevalent, untreatable age-related neurodegenerative disorder characterized by memory decline. As the disease progresses, oxidative base lesion 8-oxoG accumulates, and cognitive decline correlates with reducing levels of 8-oxoG-DNA glycosylase (Ogg1), the enzyme repairing 8-oxoG. Episodic memory, among the first affected in AD, relies on the reactivating of engram cells facilitated by immediate early genes (IEGs). Interestingly, transient activity-induced double stranded breaks (DSBs) are essential for the rapid induction of IEGs and memory consolidation, with DSB formation correlating with increased 8-oxoG levels. To determine the impact of Ogg1 on memory retrieval in AD, we subjected adult wild type, Ogg1-deficient (Ogg1-/-), APP/PS1 and APP/PS1 x Ogg1-/-, to the open field and novel object location paradigms. We further analyzed IEGs involvement in cognitive outcomes by examining gene expression in whole hippocampus along with region-specific c-Fos and γ-H2A.X positive cells in mice undergoing long-term memory (LTM) test. Our findings revealed that AD pathology and/or Ogg1 deficiency in both sexes did not affect general anxiety in mice. However, Ogg1-/- mice exhibited decreased mobility, while mice with AD pathology displayed hyperactivity. Interestingly, both Ogg1-/- and APP/PS1 male mice showed impaired LTM, whereas Ogg1 deficiency in APP/PS1 mice resulted in a rescuing effect, preserving LTM retrieval. Despite these behavioral differences, we did not observe significant correlations with IEGs mRNA expression or changes in c-Fos positive and/or γ-H2A.X positive cells. Understanding the molecular mechanisms underlying the preserved LTM retrieval upon loss of Ogg1 in AD pathology is imperative for elucidating the onset of cognitive impairments in AD and identifying potential treatments.