Impact of HLA DR3DQ2 and DR4DQ8 haplotypes on autoimmunity, diabetic phenotype, and comorbidity in individuals with LADA: An analysis of data from two clinical trials and the HUNT study

Abstract

Bakgrunn og hensikt: De viktigste genene assosiert med risiko for autoimmun diabetes er haplotypene HLA-DR3DQ2 og HLA-DR4DQ8. Deres påvirkning på autoimmunitet, diabetisk fenotype og komorbiditet i Latent Autoimmun Diabetes i Voksne (LADA) er imidlertid ikke tilstrekkelig studert. Formålet med denne oppgaven var å undersøke hvordan disse høy-risiko haplotypene, hver for seg og sammen, kan assosieres med LADA.

Metode: Dette er en kvantitativ studie med et deskriptivt studiedesign. Informasjon om individer med LADA ble hentet fra to kliniske studier, BALAD og GADinLADA, og én populasjon-basert studie, Helseundersøkelsen i Trøndelag (HUNT). Separate analyser ble utført på data fra BALAD-studien (n = 47), sammenslått data fra BALAD og GADinLADA-studien (n = 61), samt data fra HUNT-studien (n = 231). Analysene ble utført ved hjelp av ikke-parametriske eller kji-kvadrat statistiske tester når aktuelt.

Resultater: BMI-, kjønns- og aldersfordeling var tilnærmet lik på tvers av HLA-subgrupper i alle de tre subpopulasjonene. Det var en større andel individer med høy (vs. lav) GADA blant de som var positive for én eller begge haplotypene DR3DQ2 og DR4DQ8 når man sammenlignet med de som hadde andre haplotyper (enn DR3DQ2 og DR4DQ8) (HUNT, p = 0.001). Subgruppen DR3DQ2 og/eller DR4DQ8 var også assosiert med lavere nivå av fastende C-peptid (HUNT, p = 0.012) og en høyere prevalens av hypotyreose (HUNT, p = 0.049) hos de med LADA. I tillegg viste videre analyser av forskjeller mellom spesifikke HLA-haplotyper at andelen individer med høye GADA-nivåer var større for subgruppe DR3DQ2-DR4DQ8 kombinert sammenlignet med subgruppe DR3DQ2-Annen haplotype (HUNT, p = 0.013) og subgruppe DR4DQ8-Annen haplotype (HUNT, p = 0.046). Subgruppe DR3DQ2-DR4DQ8 kombinert hadde også lavere nivå av både fastende C-peptide (HUNT, p = 0.006) og fastende glukose (HUNT, p = 0.028) sammenlignet med DR3DQ2-Annen haplotype. I tillegg var også prevalensen av hypotyreose høyere for DR3DQ2-DR4DQ8 i kombinasjon enn for DR4DQ8-Annen haplotype (HUNT, p = 0.012).

Konklusjon: Disse funnene kan tyde på at høy-risiko haplotypene DR3DQ2 og DR4DQ8 i kombinasjon utgjør en additiv effekt på autoimmunitet, diabetisk fenotype og komorbiditet sammenlignet med effekten av disse haplotypene hver for seg. En vurdering av DR3DQ2 og DR4DQ8 kan potensielt fungere som en prognostisk indikator på sykdomsutvikling for LADA-pasienter. Resultatene bidrar til økt kunnskapsgrunnlag for framtidig forskning på HLA og LADA.

Background and aim: The major high-risk genes associated with autoimmune diabetes are the HLA-DR3DQ2 and HLA-DR4DQ8 haplotypes. Their impact on autoimmunity, diabetic phenotype, and comorbidity in Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) is however insufficiently studied. The aim of this thesis was an in-depth exploration of the impact of these high-risk haplotypes separately and together on LADA.

Methods: This is a quantitative study with a descriptive study design. Individuals with LADA was collected from two clinical trials, BALAD and GADinLADA, and one population-based study, the Trøndelag Health Study (HUNT). Separate analyses were conducted on data from the BALAD trial (n = 47), merged data from the BALAD and GADinLADA trials (n = 61) and data from the HUNT study (n = 231) using non-parametric or chi-square statistical tests when appropriate.

Results: BMI, proportion of males/females and age distribution were similar between HLA-subgroups in all three sub populations. There was a higher proportion of individuals with high (vs. low) GADA in the subgroup DR3DQ2 and/or DR4DQ8 compared to those displaying other haplotypes (i.e., other than DR3DQ2 and DR4DQ8) (HUNT, p = 0.001). DR3DQ2 and/or DR4DQ8 haplotypes were also associated with lower levels of fasting C-peptide (HUNT, p = 0.012) and a higher prevalence of hypothyroidism (HUNT, p = 0.049) in LADA. In addition, further analyses of differences between specific HLA-haplotypes demonstrated that the frequency of high GADA levels was increased for subgroup DR3DQ2-DR4DQ8 haplotype combined when compared to subgroup DR3DQ2-Other (HUNT, p = 0.013) and subgroup DR4DQ8-Other (HUNT, p = 0.046). Subgroup DR3DQ2-DR4DQ8 combined also displayed lower levels of both fasting C-peptide (HUNT, p = 0.006) and fasting glucose (p = 0.028) compared to DR3DQ2-Other. Additionally, the prevalence of hypothyroidism was higher for DR3DQ2-DR4DQ8 than for DR4DQ8-Other (HUNT, p = 0.012).

Conclusion: These findings implicate potential additive effects on autoimmunity, diabetic phenotype, and comorbidity by the combination of the high-risk haplotypes DR3DQ2 and DR4DQ8 compared to displaying the high-risk haplotypes separately. Assessment of DR3DQ2 and DR4DQ8 could potentially serve as a prognostic indicator for disease progression in LADA patients. The results propose avenues for future research on HLA and LADA.