Vis enkel innførsel

dc.contributor.advisorAlmaas, Eivind
dc.contributor.advisorVoigt, André
dc.contributor.authorHessevik, Anna Sunniva
dc.date.accessioned2022-07-09T17:20:31Z
dc.date.available2022-07-09T17:20:31Z
dc.date.issued2022
dc.identifierno.ntnu:inspera:110629533:30171442
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/11250/3004357
dc.description.abstractAnalyser av differensielle gen-samuttrykksnettverk har nylig blitt utviklet som en viktig strategi for identifisering og undersøkelse av potensielt dysregulerte gener og spor i sykdommer og andre tilstander. CSD-metoden, et systematisk rammeverk for analyser av differensielle samuttrykksnettverk, definerer tre ulike typer samuttrykk mellom gener: konservert (C), spesifikk (S) og differensiert (D). Her benyttes CSD-metoden for å undersøke endringer i gen-samuttrykksmønstre i bipolar lidelse (BP). Ettersom mange BP datasett er karakterisert av en liten prøvestørrelse, har denne oppgaven også utviklet og testet metoder for å kombinere flere datasett til et konsensus CSD nettverk. Dette kan også ansees som en generell utvidelse av den nåværende CSD-metoden for å tilpasse fremgangsmåten til små prøvestørrelser. To fremgangsmåter for å lage konsensus CSD nettverk har blitt testet i denne oppgaven. Begge metodene kombinerer Spearman rang korrelasjonskoeffisienter fra individuelle datasett til gjennomsnittlige verdier som kan benyttes som input til den konvensjonelle CSD-metoden. Den første fremgangsmåten er basert på gjennomsnitt av Fishers Z transformerte korrelasjonskoeffisienter, mens den andre metoden benytter vektede utransformerte gjennomsnitt av korrelasjonskoeffisienter. De to fremgangsmåtene ga sammenlignbare kombinerte verdier og liknende nettverk. I tillegg utkonkurrerte begge metodene den nåværende tilnærmingen for å håndtere små prøvestørrelse i CSD analyser. Metoden basert på vektede utransformerte gjennomsnitt virket imidlertid for å være mest passende for CSD analyse ettersom den er mer konservativ og mindre påvirket av tilfeldige perfekte korrelasjoner enn Fishers Z transformerte gjennomsnitt. Strukturelle analyser av et konsensus CSD nettverk indikerte også at denne metoden produserer nettverk med mange typiske egenskaper for konvensjonelle CSD nettverk. Den nylig utviklede konsensus CSD-metoden, basert på vektede utransformerte gjennomsnitt av korrelasjonskoeffisienter, ble brukt for å undersøke potensielle endringer i gen-samutrykksmønstre i BP ved å kombinere seks datasett. Funksjonelle analyser av det genererte nettverket antydet en potensiell rolle for feillokalisering av proteiner ettersom minst tre av de sentrale genene i nettverket (SRP9, SRP14, GOLPH3L og muligens RBM23) er involverte i denne prosessen og så ut til å være dysregulerte. De funksjonelle analysene antydet i tillegg en endring i spesifiseringsprosessen i den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) hos BP pasienter. Dette var støttet av identifisering av minst to potentielt dysregulerte nettverksnav med roller i denne prosessen (PITX3, FBLN2 og muligens RBM23), en tilegning av korrelasjoner for BP pasienter sammenliknet med kontroll prøver for majoriteten av S linker og en mulig forskyving av korrelasjoner i DLPFC hos BP pasienter mot korrelasjoner i basalgangliene. Det bør bemerkes at rollene for feillokalisering og endringer i spesifiseringsprosesser ikke ble støttet av genontologi-analyser. Dette illustrerer at videre undersøkelser av BP er nødvendig.
dc.description.abstractDifferential gene co-expression network analysis has recently emerged as an important strategy for identification and investigation of potential dysregulated genes and pathways in diseases and other conditions. The Conserved, Specific, Differentiated (CSD) approach, a systematic framework for differential co-expression network analysis, defines three different types of co-expression between genes: conserved (C), specific (S) and differentiated (D). Here, the CSD approach will be utilized to investigate alterations in gene co-expression patterns in bipolar disorder (BP). As most BP data sets are characterized by small sample sizes, this thesis has also developed and tested methods for combining several data sets into one consensus CSD network. In general, this may be viewed as an extension of the current CSD approach as a method for dealing with small sample sizes. Two approaches have been tested for creation of consensus CSD networks, which both combine Spearman rank correlation coefficients from individual data sets into averaged values that may be used as input to the conventional CSD approach. The first method relies on averages of Fisher’s Z transformed correlation coefficients, while the second method utilizes weighted untransformed averages of correlation coefficients. The two methods generated comparable combined scores and gave rise to similar networks. Moreover, both combination methods outperformed the current approach for dealing with small sample sizes in CSD analysis. However, the method based on weighted untransformed averages appeared to be most suitable for CSD analysis as it is more conservative and less affected by spurious perfect correlations than Fisher’s Z transformed averages. Structural analyses of a consensus CSD network also indicated that this method produces networks with many typical characteristics of conventional CSD networks. The newly developed consensus CSD approach, based on weighted untransformed averages of correlation coefficients, was used to examine potential alterations in gene co-expression patterns in BP by combining six data sets. The functional analyses of the generated network suggested a potential role for mislocalization of proteins as at least three of the central genes in the network (SRP9, SRP14, GOLPH3L and possibly RBM23) are involved in this process and appeared to be dysregulated. In addition, the functional analyses suggested alterations in the specification process in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) of BP patients. This was supported by identification of at least two potentially dysregulated hubs with roles in this process (PITX3, FBLN2 and possibly RBM23), a gain of correlations for BP patients compared to control samples in the majority of S links as well as a suggested shift of the BP DLPFC correlations towards correlations from basal ganglia. It should be noted that the roles of mislocalization and alterations of specification processes were not supported by Gene Ontology (GO) analyses, illustrating that further investigation of BP is required.
dc.languageeng
dc.publisherNTNU
dc.titleDifferential Gene Co-expression Analysis of Bipolar Disorder Using a Consensus Network Approach
dc.typeMaster thesis


Tilhørende fil(er)

Thumbnail

Denne innførselen finnes i følgende samling(er)

Vis enkel innførsel