Logical Modeling of High-Grade Serous Ovarian Cancer for in silico Prediction of Synergistic Drug Combinations

Abstract

Høygradig serøs eggstokkreft er den vanligste og dødeligste formen for eggstokkreft. Svake og uspesifikke symptomer kombinert med utilstrekkelige screeningmetoder gjør at sykdommen ofte har utviklet seg i lang tid allerede ved diagnosetidspunktet. Kombinert med hyppige tilbakefall og utvikling av medikamentresistens, fører dette til høy dødelighet. For å bedre prognosene er det nødvendig å øke kunnskapen om sykdommen og utvikle nye behandlingsstrategier. Bruken av flere legemidler samtidig har vist seg å være effktivt i kampen mot medikamentresistens, men det enorme antallet mulige kombinasjoner gjør det tilnærmet umulig å teste alle eksperimentelt. Målet med dette prosjektet var derfor å utvikle en datamodell som representerer høygradig serøs eggstokkreft, og teste evnen til å forutsi medikamentkombinasjoner med synergistisk virkning. Dette ble gjort ved å ta utgangspunkt i en allerede eksisterende modell, CASCADE 2.0, og legge til nye gener og signalveier identifisert gjennom dataanalyse og litteratursøk. Videre ble DrugLogics pipeline brukt til å lage spesifikke modeller for hver av cellelinjene CAOV3, OVCAR3, OVCAR4 og OVCAR8. Deretter ble den prediktive evnen til hver enkelt cellelinje-modell testet, og modellene ble sammenlignet med hverandre og med CASCADE 2.0. Resultatene viste at CAOV3 og OVCAR3 hadde best prediktiv evne. CAOV3 og OVCAR3 ble derfor videre validert ved å sammenligne de stabile tilstandene av nodene i modellene med aktiviteten beskrevet i vitenskapelig litteratur. Det viste at modellene hadde evne til å forutsi riktig aktivitet for de fleste av nodene, og at CAOV3 var bedre enn OVCAR3. Avslutningsvis ble resultatene fra den utvidede modellen sammenlignet med CASCADE 2.0, noe som viste at den prediktive evnen hadde blitt forbedret for tre av fire cellelinjer. Resultatene indikerer derfor at utvidelsen av CASCADE 2.0 var vellykket, og at den nye modellen er representativ for høygradig serøs eggstokkreft.

High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) is the most common and lethal ovarian cancer subtype. The high mortality is mainly driven by weak and general symptoms combined with a lack of appropriate screening strategies, which allows the cancer to develop for a long time before diagnosis. In addition to frequent relapse and therapy resistance, this leads to poor outcomes. A better understanding of the cancer is crucial to improve patient survival, both to develop better screening strategies and new treatment options. The combination of therapies is considered a promising strategy to enhance anti-cancer treatments and overcome drug resistance. However, the high number of possible drug combinations makes it nearly impossible to screen all the combinations experimentally. The aim of this project was therefore to develop a logical model representing HGSOC and test its ability to predict synergistic drug combinations. For this purpose, an already existing model called CASCADE 2.0, was used as the foundation, adding HGSOC-specific entities identified by a combination of omics data analysis and literature curation. The DrugLogics pipeline was used to generate logical models for each of the cell lines, CAOV3, OVCAR3, OVCAR4, and OVCAR8, and to test their ability to predict drug synergies. It was found that OVCAR4 and OVCAR8 performed poorly, while CAOV3 and OVCAR3 had good predictive abilities. Therefore, the CAOV3 and OVCAR3 models were further validated by comparing the activity state of a set of entities in the models to observations from the scientific literature. This showed that the models were able to correctly predict the activity state of most entities and that CAOV3 performed a bit better than OVCAR3. Lastly, the synergy predictions were compared to the performance of the CASCADE 2.0 model for the same drug data. This showed that the predictive power of the new model improved for three of the four cell lines. Thus, the results indicate that CASCADE 2.0 was successfully extended into cell line-specific models that can represent HGSOC.